Ossitocina come trattamento aggiuntivo della schizofrenia

Obiettivo specifico 1: Somministrare OT per via intranasale rispetto al placebo in un progetto in doppio cieco a gruppi paralleli a 40 soggetti con sindrome da deficit SCZ. Dopo la somministrazione di OT o placebo (PBO), i componenti della cognizione sociale saranno valutati come segue.

1. Valutare l'importanza dei segnali sociali mediante la misurazione dei percorsi di scansione visiva durante lo sguardo alle immagini dei volti.
2. Valutare la sensibilità alla ricompensa sociale mediante un'attività di lancio della palla di ricompensa sociale computerizzata che analizza le interazioni sociali in risposta alla ricompensa sociale.
3. Valutare la cognizione sociale testando la capacità di identificare correttamente le emozioni dalle immagini dei volti (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

SFONDO

Il funzionamento sociale compromesso è un sintomo importante nella SCZ La SCZ è una grave malattia psicotica cronica che colpisce da due a tre milioni di americani, oltre 100.000 dei quali sono veterani (Owen et al. 2004). Esistono diversi domini di sintomi chiave che caratterizzano la malattia. I sintomi positivi (come allucinazioni e deliri) rispondono almeno in parte ai farmaci antipsicotici nella maggior parte dei pazienti. Sintomi negativi come scarsa motivazione, anedonia, scarsa funzione sociale e scarsa funzione occupazionale rispondono scarsamente ai farmaci o ad altri trattamenti attualmente disponibili. La sindrome da deficit è stata definita come un complesso di questi sintomi negativi che persistono nel corso della malattia di un paziente schizofrenico (Kirkpatrick et al. 1989). Le menomazioni sociali osservate in questi pazienti sono deficit fondamentali che sono stati collegati a scarsi risultati funzionali (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Inoltre, è stato proposto che i deficit nella cognizione sociale siano alla base e contribuiscano in modo significativo al funzionamento sociale compromesso (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). Un'ipotesi alla base di questo lavoro è che se la cognizione sociale potesse essere trattata efficacemente, questi pazienti migliorerebbero i loro esiti sociali e funzionali, consentendo loro potenzialmente di raggiungere la competenza professionale, sostenere una vita indipendente stabile e condurre vite indipendenti più appaganti. Pertanto la nostra comprensione e il trattamento delle menomazioni sociali della SCZ è molto importante dal punto di vista della salute pubblica.

Effetti dell'OT sulla cognizione sociale e sul comportamento Gli studi nei roditori dimostrano un ruolo critico per il neuropeptide OT nel legame sociale (Young et al. 2005). Una letteratura traslazionale ampia e in rapida crescita indica che questo neuropeptide può anche svolgere un ruolo prosociale nel comportamento umano. Gli effetti prosociali della somministrazione di OT sono già stati ampiamente esaminati in letteratura (Striepens N et al., 2011). Nell'area della fiducia e dell'altruismo, gli studi che utilizzano una varietà di paradigmi economici e di cooperazione indicano che l'OT migliora la fiducia e la cooperazione sociale (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). I sentimenti di empatia verso gli altri sono stati migliorati con OT in tre studi (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Diversi studi indicano che l'OT aumenta la capacità dei controlli sani di identificare le emozioni nei volti (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Ci sono segnalazioni che utilizzano paradigmi di memoria, in cui la somministrazione di OT ha indotto un maggiore richiamo dei volti dopo OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), sebbene uno studio precedente non abbia riscontrato miglioramenti (Ferrier et al. 1980). La somministrazione di OT ha anche aumentato il richiamo delle parole sociali (Unkelbach et al. 2008). C'è qualche indicazione che gli effetti dell'OT sul richiamo siano specifici degli stimoli emotivi poiché diversi studi su controlli sani hanno scoperto che l'OT non ha migliorato la memoria per gli stimoli non sociali (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT come trattamento potenziale nella SCZ Diverse linee di ragionamento suggeriscono che l'OT potrebbe essere utile come trattamento aggiuntivo della SCZ.

1. I pazienti con SCZ hanno livelli di OT alterati rispetto ai controlli sani (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. La fMRI in combinazione con la somministrazione di OT intranasale è stata associata a una ridotta attivazione dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) nell'amigdala durante la presentazione di volti e scene paurosi/minacciosi (Kirsch et al. 2005). Questo studio fornisce un supporto indiretto all'idea che l'OT possa migliorare la paranoia nei pazienti con SCZ.
3. I sintomi negativi di SCZ includono l'isolamento sociale, l'autismo e l'amotivazione per l'impegno sociale. C'è una validità apparente nell'idea che l'OT potrebbe aiutare con questi sintomi in virtù della sua azione pro-sociale.
4. Ad oggi ci sono tre studi controllati con placebo pubblicati di OT in SCZ. Nel primo studio, l'OT è stato somministrato in un disegno crossover randomizzato in doppio cieco controllato con placebo (Feifel et al. 2010). In questo studio su quindici partecipanti, la scala dei sintomi positivi e negativi (PANSS) e la scala delle impressioni cliniche globali (CGI) sono state utilizzate come misure di esito. L'OT aggiunto al trattamento antipsicotico ha determinato un significativo miglioramento dei sintomi positivi, come misurato dal punteggio totale PANSS, dalla sottoscala dei sintomi positivi PANSS, dalla sottoscala dei sintomi negativi PANSS e dal CGI. La dimensione dell'effetto per questi cambiamenti variava da 0,40 per i sintomi positivi PANSS a 0,74 per il CGI. Inoltre, il trattamento con OT è stato ben tollerato, senza differenze significative tra OT e placebo nei tassi di effetti avversi né nella chimica del sangue (Feifel et al. 2010). Questo stesso gruppo ha pubblicato un secondo documento che indica un miglioramento della memoria verbale nei soggetti SCZ dopo tre settimane di OT due volte al giorno (Feifel et al. 2012). Il terzo studio riporta che due settimane di OT hanno ridotto i sintomi psicotici e migliorato le prestazioni in un compito di Teoria della Mente (Pedersen et al. 2011).

Componenti di dissezione della menomazione sociale in SCZ La competenza sociale intatta dipende da un'adeguata funzione in diversi domini cognitivi che sottendono la percezione di segnali sociali e comportamenti sociali motivati. Proponiamo di interrogare questi domini compositi dopo la somministrazione di OT rispetto al placebo in questo progetto.

io. Tracciamento oculare. I segnali sociali rilevanti devono essere di importanza sufficiente per attirare l'attenzione. Questo aspetto della cognizione sociale è stato indagato mediante paradigmi del percorso di scansione visiva che quantificano la quantità di tempo che un soggetto trascorre guardando le regioni degli occhi e della bocca delle immagini dei volti presentate mentre viene tracciata la posizione degli occhi. La quantità di sguardo è predittiva della capacità di un soggetto di identificare correttamente le emozioni e il significato negli altri (Haxby et al. 2002). Una singola dose di OT aumenta significativamente la quantità di sguardo oculare nei controlli sani (Guastella et al. 2008a) e nei soggetti ad alto funzionamento con disturbi dello spettro autistico (Andari et al. 2010). I soggetti SCZ presentano anomalie nei percorsi di scansione visiva durante la visualizzazione di immagini di volti (Phillips e David 1997; Loughland et al. 2002a). Pertanto ipotizziamo che l'OT aumenterà lo sguardo negli occhi nei soggetti con sindrome da deficit SCZ (Obiettivo specifico 2a).

ii. Attività di lancio della palla con ricompensa sociale. Gli stimoli sociali devono essere sufficientemente gratificanti per motivare il processo decisionale e il comportamento. Questo aspetto della funzione sociale è stato studiato con un gioco di interazione sociale computerizzato che analizza gli effetti del rinforzo sociale sul processo decisionale. In un compito sviluppato da Andari et al. (2010) derivato da un compito precedente di Williams et al. (2000), i soggetti si impegnano in una versione computerizzata di un gioco di lancio della palla in cui tre partner immaginari variano la proporzione di volte in cui lanciano la palla al soggetto. La misura del risultato di interesse erano le scelte fatte dal soggetto riguardo a quale giocatore fittizio avrebbe lanciato la palla. In uno studio su soggetti con spettro autistico ad alto funzionamento, la somministrazione di OT ha migliorato selettivamente il ritorno della palla al partner immaginario più socialmente cooperativo (Andari et al. 2010). Questo risultato è stato interpretato come prova che l'OT migliora le risposte comportamentali appropriate alla ricompensa sociale della reciprocità. Ipotizziamo che la somministrazione di OT migliorerà il comportamento socialmente rinforzato nei soggetti con sindrome da deficit SCZ (Obiettivo specifico 2b).

iii. Attività di identificazione delle emozioni facciali (FEIT). La persona socialmente competente deve essere in grado di identificare correttamente le emozioni negli altri per rispondere in modo appropriato durante la comunicazione sociale. La corretta identificazione delle emozioni negli altri è un aspetto chiave della cognizione sociale che è stata collegata agli esiti funzionali nella SCZ (Couture et al. 2006). Questo aspetto della cognizione sociale è stato indagato in paradigmi che interrogano i soggetti sull'identificazione delle emozioni visualizzate nelle immagini. La maggior parte degli studi in letteratura riporta che i pazienti con SCZ sono carenti nella corretta identificazione delle emozioni visualizzate nelle immagini dei volti (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 e vedere la revisione in Couture et al. 2006), anche se non tutti gli studi hanno trovato tali menomazioni (de Achaval et al. 2010). La classica serie di immagini di volti introdotta da Eckman e Friesen (1976) è stata utilizzata in molti studi sul riconoscimento affettivo, ma sono state utilizzate anche altre serie di immagini (Erwin et al. 1992; Kerr e Neale 1993). La somministrazione di OT ha dimostrato in due studi di aumentare la corretta identificazione delle emozioni nei volti nei soggetti con SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Ipotizziamo che i soggetti con sindrome da deficit SCZ mostreranno un miglioramento nel riconoscimento delle emozioni facciali dopo la somministrazione di OT (Obiettivo specifico 2c).