Oxytocine als aanvullende behandeling van schizofrenie

Specifiek doel 1: OT intranasaal versus placebo toedienen in een dubbelblind ontwerp met parallelle groepen aan 40 SCZ-subjecten met tekortsyndroom. Na OT- of placebo-dosering (PBO) worden componenten van sociale cognitie als volgt beoordeeld.

1. Evalueer de opvallendheid van sociale signalen door visuele scanpaden te meten tijdens het kijken naar foto's van gezichten.
2. Evalueer de gevoeligheid voor sociale beloning door middel van een computergestuurde balgooitaak voor sociale beloning die sociale interacties test als reactie op sociale beloning.
3. Evalueer sociale cognitie door middel van het testen van het vermogen om emoties correct te identificeren op basis van foto's van gezichten (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

ACHTERGROND

Verminderd sociaal functioneren is een belangrijk symptoom bij SCZ SCZ is een chronische, ernstige psychotische ziekte die twee tot drie miljoen Amerikanen treft, van wie meer dan 100.000 veteranen zijn (Owen et al. 2004). Er zijn verschillende belangrijke symptoomdomeinen die de ziekte kenmerken. Positieve symptomen (zoals hallucinaties en wanen) reageren bij de meeste patiënten op zijn minst enigszins op antipsychotica. Negatieve symptomen zoals slechte motivatie, anhedonie, slechte sociale functie en slechte beroepsfunctie reageren slecht op medicatie of andere momenteel beschikbare behandelingen. Het tekortsyndroom is gedefinieerd als een complex van deze negatieve symptomen die aanhouden gedurende het verloop van de ziekte van een schizofreniepatiënt (Kirkpatrick et al. 1989). De sociale beperkingen die bij deze patiënten worden gezien, zijn kerntekorten die in verband zijn gebracht met slechte functionele resultaten (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Bovendien is voorgesteld dat tekorten in sociale cognitie ten grondslag liggen aan en aanzienlijk bijdragen aan een verminderd sociaal functioneren (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). Een onderliggende hypothese van dit werk is dat als sociale cognitie effectief zou kunnen worden behandeld, deze patiënten hun sociale en functionele resultaten zouden verbeteren, waardoor ze mogelijk beroepscompetentie zouden kunnen bereiken, een stabiel onafhankelijk leven zouden kunnen leiden en een meer bevredigend onafhankelijk leven zouden kunnen leiden. Ons begrip en onze behandeling van de sociale beperkingen van SCZ is dus erg belangrijk vanuit het oogpunt van de volksgezondheid.

OT-effecten op sociale cognitie en gedrag Studies bij knaagdieren tonen een cruciale rol aan voor het neuropeptide OT bij sociale binding (Young et al. 2005). Een grote en snelgroeiende translationele literatuur geeft aan dat dit neuropeptide ook een prosociale rol kan spelen in menselijk gedrag. De prosociale effecten van OT-toediening zijn al uitgebreid besproken in de literatuur (Striepens N et al., 2011). Op het gebied van vertrouwen en altruïsme geven studies die gebruik maken van verschillende economische en samenwerkingsparadigma's aan dat OT het vertrouwen en de sociale samenwerking bevordert (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). Gevoelens van empathie voor anderen werden versterkt met OT in drie onderzoeken (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Verschillende onderzoeken geven aan dat OT het vermogen van gezonde controles vergroot om emoties in gezichten te identificeren (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Er zijn rapporten die gebruik maken van geheugenparadigma's, waarbij OT-toediening verbeterde herinnering van gezichten na OT induceerde (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), hoewel een eerdere studie geen verbetering vond (Ferrier et al. 1980). OT-administratie verhoogde ook de herinnering aan sociale woorden (Unkelbach et al. 2008). Er zijn aanwijzingen dat OT-effecten op herinnering specifiek zijn voor emotionele stimuli, aangezien verschillende onderzoeken bij gezonde controles hebben aangetoond dat OT het geheugen voor niet-sociale stimuli niet verbeterde (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT als mogelijke behandeling bij SCZ Verschillende redeneringen suggereren dat OT nuttig zou kunnen zijn als aanvullende behandeling van SCZ.

1. Patiënten met SCZ hebben veranderde OT-niveaus in vergelijking met gezonde controles (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI in combinatie met intranasale OT-toediening werd geassocieerd met verminderde bloed-zuurstofniveau-afhankelijke (BOLD) activering in de amygdala tijdens de presentatie van angstige/bedreigende gezichten en scènes (Kirsch et al. 2005). Deze studie ondersteunt indirect het idee dat OT paranoia bij patiënten met SCZ kan verlichten.
3. De negatieve symptomen van SCZ zijn sociaal isolement, autisme en amotivatie voor sociale betrokkenheid. Het idee dat OT zou kunnen helpen met deze symptomen vanwege zijn pro-sociale actie, is op het eerste gezicht valide.
4. Tot op heden zijn er drie gepubliceerde placebogecontroleerde onderzoeken naar OT in SCZ. In het eerste onderzoek werd OT gegeven in een placebogecontroleerd, dubbelblind, gerandomiseerd crossover-ontwerp (Feifel et al. 2010). In dit onderzoek onder vijftien completers werden de Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) en de Clinical Global Impressions scale (CGI) gebruikt als uitkomstmaten. OT toegevoegd aan de behandeling met antipsychotica resulteerde in een significante verbetering van de positieve symptomen, gemeten aan de hand van de PANSS-totaalscore, de PANSS-subschaal voor positieve symptomen, de PANSS-subschaal voor negatieve symptomen en de CGI. De effectgrootte voor deze veranderingen varieerde van 0,40 voor PANSS-positieve symptomen tot 0,74 voor de CGI. Bovendien werd de behandeling met OT goed verdragen, zonder significante verschillen tussen OT en placebo in het aantal bijwerkingen of in bloedchemie (Feifel et al. 2010). Deze zelfde groep publiceerde een tweede artikel waarin werd gewezen op een verbetering van het verbaal geheugen bij SCZ-proefpersonen na drie weken tweemaal daags OT (Feifel et al. 2012). De derde studie meldt dat twee weken OT de psychotische symptomen verminderde en de prestaties verbeterde in een Theory of Mind-taak (Pedersen et al. 2011).

Het ontleden van componenten van sociale beperkingen in SCZ Intacte sociale competentie hangt af van adequaat functioneren in verschillende cognitieve domeinen die ondergeschikt zijn aan de perceptie van sociale signalen en gemotiveerd sociaal gedrag. We stellen voor om deze samengestelde domeinen te onderzoeken na toediening van OT vs. placebo in dit project.

i. Oog volgen. Relevante sociale signalen moeten voldoende opvallend zijn om de aandacht te trekken. Dit aspect van sociale cognitie is onderzocht door middel van visuele scanpadparadigma's die de hoeveelheid tijd kwantificeren die een proefpersoon besteedt aan het kijken naar de ogen en mondgebieden van foto's van gezichten die worden gepresenteerd terwijl de positie van de ogen wordt gevolgd. De hoeveelheid blik in de ogen is voorspellend voor het vermogen van een proefpersoon om emoties en betekenis bij anderen correct te identificeren (Haxby et al. 2002). Een enkele dosis OT verhoogt significant de hoeveelheid blik in de ogen bij gezonde controles (Guastella et al. 2008a) en bij goed functionerende proefpersonen met autismespectrumstoornissen (Andari et al. 2010). SCZ-proefpersonen hebben afwijkingen in visuele scanpaden tijdens het bekijken van foto's van gezichten (Phillips en David 1997; Loughland et al. 2002a). We veronderstellen dus dat OT de blik naar de ogen zal vergroten bij proefpersonen met SCZ-deficiëntiesyndroom (specifiek doel 2a).

ii. Sociale beloning Ballengooien. Sociale prikkels moeten voldoende lonend zijn om besluitvorming en gedrag te motiveren. Dit aspect van de sociale functie is onderzocht met een gecomputeriseerd spel voor sociale interactie dat de effecten van sociale bekrachtiging op de besluitvorming test. In een taak ontwikkeld door Andari et al. (2010) die is afgeleid van een eerdere taak van Williams et al. (2000) doen proefpersonen een gecomputeriseerde versie van een bal-gooi-spel waarin drie fictieve partners variëren in het aantal keren dat ze de bal teruggooien naar de proefpersoon. De uitkomstmaat die van belang was, waren de keuzes die de proefpersoon maakte met betrekking tot welke fictieve speler ze de bal zouden gooien. In een onderzoek onder hoogfunctionerende personen met autismespectrum verbeterde OT-administratie selectief de terugkeer van de bal naar de meest sociaal coöperatieve fictieve partner (Andari et al. 2010). Dit resultaat werd geïnterpreteerd als bewijs dat OT geschikte gedragsreacties op de sociale beloning van wederkerigheid verbetert. Onze hypothese is dat OT-toediening sociaal versterkt gedrag zal verbeteren bij proefpersonen met het SCZ-tekortsyndroom (specifiek doel 2b).

iii. Gezichtsemotie-identificatietaak (FEIT). De sociaal competente persoon moet in staat zijn om de emoties bij anderen correct te identificeren om adequaat te reageren tijdens sociale communicatie. De juiste identificatie van emoties bij anderen is een sleutelaspect van sociale cognitie dat is gekoppeld aan functionele uitkomsten in SCZ (Couture et al. 2006). Dit aspect van sociale cognitie is onderzocht in paradigma's die de proefpersonen ondervragen over het identificeren van emoties die op afbeeldingen worden weergegeven. De meeste onderzoeken in de literatuur melden dat patiënten met SCZ tekortschieten in de juiste identificatie van emoties die worden weergegeven op foto's van gezichten (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 en zie recensie in Couture et al. 2006), hoewel niet alle onderzoeken dergelijke stoornissen hebben gevonden (de Achaval et al. 2010). De klassieke serie foto's van gezichten geïntroduceerd door Eckman en Friesen (1976) zijn gebruikt in veel onderzoeken naar affectherkenning, maar er zijn ook andere fotoseries gebruikt (Erwin et al. 1992; Kerr en Neale 1993). In twee onderzoeken is aangetoond dat OT-toediening de juiste identificatie van emoties in gezichten bij proefpersonen met SCZ verhoogt (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Onze hypothese is dat SCZ-proefpersonen met het tekortsyndroom verbetering zullen vertonen in de herkenning van gezichtsemoties na toediening van OT (specifiek doel 2c).