Oxytocin som supplerende behandling af skizofreni

Specifikt mål 1: Administrer OT intranasalt vs. placebo i et dobbelt-blindt parallelgruppedesign til 40 deficitsyndrom SCZ-personer. Efter OT eller placebo (PBO) dosering vil komponenter af social kognition blive vurderet som følger.

1. Evaluer fremtræden af ​​sociale signaler ved at måle visuelle scanningsstier under blik på billeder af ansigter.
2. Evaluer følsomhed over for social belønning ved hjælp af en computeriseret social belønning-boldkastende opgave, der analyserer sociale interaktioner som reaktion på social belønning.
3. Evaluer social kognition ved at teste evnen til korrekt at identificere følelser fra billeder af ansigter (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

BAGGRUND

Nedsat social funktionsevne er et vigtigt symptom i SCZ SCZ er en kronisk alvorlig psykotisk sygdom, der rammer to til tre millioner amerikanere, hvoraf over 100.000 er veteraner (Owen et al. 2004). Der er flere centrale symptomdomæner, der karakteriserer sygdommen. Positive symptomer (såsom hallucinationer og vrangforestillinger) reagerer i det mindste i nogen grad på antipsykotisk medicin hos et flertal af patienterne. Negative symptomer såsom dårlig motivation, anhedoni, dårlig social funktion og dårlig arbejdsfunktion reagerer dårligt på medicin eller andre aktuelt tilgængelige behandlinger. Deficitsyndromet er blevet defineret som et kompleks af disse negative symptomer, der varer ved i løbet af en skizofrenipatients sygdom (Kirkpatrick et al. 1989). De sociale svækkelser, der ses hos disse patienter, er kerneunderskud, der har været forbundet med dårlige funktionelle resultater (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Desuden er underskud i social kognition blevet foreslået at ligge til grund for og bidrage væsentligt til nedsat social funktionsevne (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). En underliggende hypotese for dette arbejde er, at hvis social kognition kunne behandles effektivt, ville disse patienter forbedre deres sociale og funktionelle resultater, hvilket potentielt ville gøre dem i stand til at opnå erhvervskompetencer, opretholde en stabil selvstændig tilværelse og leve mere tilfredsstillende uafhængige liv. Derfor er vores forståelse og behandling af de sociale svækkelser af SCZ meget vigtig fra et folkesundhedsperspektiv.

OT-effekter på social kognition og adfærd Undersøgelser i gnavere viser en kritisk rolle for neuropeptidet OT i social binding (Young et al. 2005). En stor og hurtigt voksende translationel litteratur indikerer, at dette neuropeptid også kan spille en prosocial rolle i menneskelig adfærd. De prosociale effekter af OT-administration er allerede blevet grundigt gennemgået i litteraturen (Striepens N et al., 2011). Inden for området tillid og altruisme viser undersøgelser, der anvender en række økonomiske og samarbejdsparadigmer, at OT øger tillid og socialt samarbejde (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). Følelser af empati over for andre blev forstærket med OT i tre undersøgelser (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Adskillige undersøgelser indikerer, at OT øger sunde kontrollers evne til at identificere følelser i ansigter (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Der er rapporter, der bruger hukommelsesparadigmer, hvor OT-administration inducerede øget genkaldelse af ansigter efter OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), selvom en tidligere undersøgelse ikke fandt nogen forbedring (Ferrier et al. 1980). OT-administration øgede også tilbagekaldelsen af ​​sociale ord (Unkelbach et al. 2008). Der er en vis indikation af, at OT-effekter ved genkaldelse er specifikke for følelsesmæssige stimuli, eftersom flere undersøgelser i raske kontroller fandt, at OT ikke forbedrede hukommelsen for ikke-sociale stimuli (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT som potentiel behandling i SCZ Flere ræsonnementer tyder på, at OT kunne være nyttig som supplerende behandling af SCZ.

1. Patienter med SCZ har ændrede OT-niveauer sammenlignet med raske kontroller (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI i samspil med intranasal OT-administration var forbundet med reduceret blod-ilt-niveau-afhængig (BOLD) aktivering i amygdala under præsentation af frygtsomme/truende ansigter og scener (Kirsch et al. 2005). Denne undersøgelse giver indirekte støtte til ideen om, at OT kan lindre paranoia hos patienter med SCZ.
3. De negative symptomer på SCZ omfatter social isolation, autisme og motivation for socialt engagement. Forestillingen om, at OT kunne hjælpe med disse symptomer, er åbenlyse gyldige i kraft af sin pro-sociale handling.
4. Til dato er der tre publicerede placebokontrollerede forsøg med OT i SCZ. I det første studie blev OT givet i et placebokontrolleret dobbeltblindt randomiseret crossover-design (Feifel et al. 2010). I denne undersøgelse af femten fuldførere blev Positive og Negative Symptom Scale (PANSS) og Clinical Global Impressions scale (CGI) brugt som resultatmål. OT tilføjet til antipsykotisk behandling resulterede i en signifikant forbedring af positive symptomer, målt ved PANSS total score, PANSS positive symptom subscale, PANSS negative symptom subscale og CGI. Effektstørrelsen for disse ændringer varierede fra 0,40 for PANSS positive symptomer til 0,74 for CGI. Ydermere var behandling med OT veltolereret, uden signifikante forskelle mellem OT og placebo i antallet af bivirkninger eller i blodkemi (Feifel et al. 2010). Denne samme gruppe offentliggjorde en anden artikel, der indikerer en forbedring i verbal hukommelse hos SCZ-personer efter tre ugers OT to gange dagligt (Feifel et al. 2012). Den tredje undersøgelse rapporterer, at to ugers OT reducerede psykotiske symptomer og forbedrede ydeevnen i en Theory of Mind-opgave (Pedersen et al. 2011).

Dissekere af komponenter af social svækkelse i SCZ Intakt social kompetence afhænger af tilstrækkelig funktion i flere kognitive domæner, der understøtter opfattelsen af ​​sociale signaler og motiveret social adfærd. Vi foreslår at udspørge disse sammensatte domæner efter administration af OT vs. placebo i dette projekt.

jeg. Øjensporing. Relevante sociale signaler skal være tilstrækkeligt vigtige til at påkalde sig opmærksomhed. Dette aspekt af social kognition er blevet undersøgt ved hjælp af visuelle scanningsstiparadigmer, der kvantificerer mængden af ​​tid, et forsøgsperson bruger på at se på øjnene og mundområderne på billeder af ansigter, der præsenteres, mens øjnenes position spores. Mængden af ​​øjenblik forudsiger et individs evne til korrekt at identificere følelser og mening hos andre (Haxby et al. 2002). En enkelt dosis OT øger signifikant mængden af ​​øjenblik hos raske kontroller (Guastella et al. 2008a) og hos højtfungerende forsøgspersoner med autismespektrumforstyrrelser (Andari et al. 2010). SCZ-personer har abnormiteter i visuelle scanningsveje, mens de ser billeder af ansigter (Phillips og David 1997; Loughland et al. 2002a). Derfor antager vi, at OT vil øge blik på øjnene hos personer med deficitsyndrom SCZ (Specific Aim 2a).

ii. Social belønning Boldkastende opgave. Sociale stimuli skal være tilstrækkeligt givende til at motivere beslutningstagning og adfærd. Dette aspekt af social funktion er blevet undersøgt med et computerstyret socialt interaktionsspil, der analyserer virkningerne af social forstærkning på beslutningstagning. I en opgave udviklet af Andari et al. (2010), der blev afledt af en tidligere opgave af Williams et al. (2000) deltager forsøgspersoner i en computeriseret version af et boldkastspil, hvor tre fiktive partnere varierer andelen af ​​gange, de kaster bolden tilbage til emnet. Resultatmålet for interesse var de valg, som forsøgspersonen traf med hensyn til, hvilken fiktiv spiller de ville kaste bolden til. I en undersøgelse af højtfungerende autismespektrumspersoner forbedrede OT-administration selektivt tilbagevenden af ​​bolden til den mest socialt samarbejdsvillige fiktive partner (Andari et al. 2010). Dette resultat blev fortolket som bevis på, at OT forbedrer passende adfærdsmæssige reaktioner på den sociale belønning af gensidighed. Vi antager, at OT-administration vil forbedre socialt forstærket adfærd hos personer med deficitsyndrom SCZ (Specific Aim 2b).

iii. Facial Emotion Identification Task (FEIT). Den socialt kompetente person skal være i stand til korrekt at identificere følelserne hos andre for at kunne reagere hensigtsmæssigt under social kommunikation. Den korrekte identifikation af følelser hos andre er et nøgleaspekt af social kognition, som er blevet forbundet med funktionelle resultater i SCZ (Couture et al. 2006). Dette aspekt af social kognition er blevet undersøgt i paradigmer, der spørger forsøgspersonerne om at identificere følelser, der vises i billeder. De fleste undersøgelser i litteraturen rapporterer, at patienter med SCZ mangler korrekt identifikation af følelser, der vises på billeder af ansigter (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 og se gennemgang i Couture et al. 2006), selvom ikke alle undersøgelser har fundet sådanne svækkelser (de Achaval et al. 2010). Den klassiske serie af billeder af ansigter introduceret af Eckman og Friesen (1976) er blevet brugt i mange undersøgelser af affektgenkendelse, men andre billedserier er også blevet brugt (Erwin et al. 1992; Kerr og Neale 1993). OT-administration har i to undersøgelser vist sig at øge den korrekte identifikation af følelser i ansigter hos personer med SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Vi antager, at deficitsyndrom SCZ-personer vil udvise forbedring i ansigtsfølelsesgenkendelse efter administration af OT (specifikt mål 2c).