Oxytocin som tilläggsbehandling av schizofreni

Specifikt mål 1: Administrera OT intranasalt jämfört med placebo i en dubbelblind design med parallell grupp till 40 patienter med deficitsyndrom SCZ. Efter OT eller placebo (PBO) dosering kommer komponenter av social kognition att bedömas enligt följande.

1. Utvärdera framträdandet av sociala signaler genom att mäta visuella skanningsvägar under blick på bilder av ansikten.
2. Utvärdera känslighet för social belöning med hjälp av en datoriserad social belöning bollkastande uppgift som analyserar sociala interaktioner som svar på social belöning.
3. Utvärdera social kognition genom att testa förmågan att korrekt identifiera känslor från bilder av ansikten (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

BAKGRUND

Nedsatt social funktion är ett viktigt symptom i SCZ SCZ är en kronisk och allvarlig psykotisk sjukdom som drabbar två till tre miljoner amerikaner, av vilka över 100 000 är veteraner (Owen et al. 2004). Det finns flera viktiga symptomdomäner som kännetecknar sjukdomen. Positiva symtom (som hallucinationer och vanföreställningar) är åtminstone något känsliga för antipsykotisk medicinering hos en majoritet av patienterna. Negativa symtom som dålig motivation, anhedoni, dålig social funktion och dålig yrkesfunktion svarar dåligt på medicinering eller andra för närvarande tillgängliga behandlingar. Underskottssyndromet har definierats som ett komplex av dessa negativa symtom som varar under hela förloppet av en schizofrenipatients sjukdom (Kirkpatrick et al. 1989). De sociala funktionsnedsättningar som ses hos dessa patienter är centrala brister som har kopplats till dåliga funktionella resultat (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Vidare har brister i social kognition föreslagits ligga bakom och väsentligt bidra till nedsatt socialt fungerande (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). En underliggande hypotes för detta arbete är att om social kognition kunde behandlas effektivt, skulle dessa patienter förbättra sina sociala och funktionella resultat, vilket potentiellt skulle göra det möjligt för dem att uppnå yrkeskompetens, upprätthålla ett stabilt självständigt liv och leva mer tillfredsställande självständiga liv. Därför är vår förståelse och behandling av de sociala funktionsnedsättningarna av SCZ mycket viktig ur ett folkhälsoperspektiv.

OT-effekter på social kognition och beteende Studier på gnagare visar en avgörande roll för neuropeptiden OT i social bindning (Young et al. 2005). En stor och snabbt växande translationslitteratur indikerar att denna neuropeptid också kan spela en prosocial roll i mänskligt beteende. De prosociala effekterna av OT-administration har redan granskats utförligt i litteraturen (Striepens N et al., 2011). Inom området förtroende och altruism indikerar studier som använder en mängd olika ekonomiska och samarbetsparadigm att OT förbättrar tillit och socialt samarbete (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). Känslor av empati för andra förstärktes med OT i tre studier (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Flera studier tyder på att OT ökar förmågan hos friska kontroller att identifiera känslor i ansikten (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Det finns rapporter som använder minnesparadigm, där OT-administration inducerade förbättrat återkallande av ansikten efter OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), även om en tidigare studie inte fann någon förbättring (Ferrier et al. 1980). OT-administration ökade också återkallelsen av sociala ord (Unkelbach et al. 2008). Det finns vissa indikationer på att OT-effekter vid återkallelse är specifika för känslomässiga stimuli eftersom flera studier i friska kontroller fann att OT inte förbättrade minnet för icke-sociala stimuli (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT som potentiell behandling vid SCZ Flera resonemang tyder på att OT kan vara till hjälp som tilläggsbehandling av SCZ.

1. Patienter med SCZ har förändrade OT-nivåer jämfört med friska kontroller (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI i samverkan med intranasal OT-administration var associerad med minskad blodsyrenivåberoende (BOLD) aktivering i amygdala under presentation av rädda/hotande ansikten och scener (Kirsch et al. 2005). Denna studie ger indirekt stöd till tanken att OT kan lindra paranoia hos patienter med SCZ.
3. De negativa symptomen på SCZ inkluderar social isolering, autism och motivation för socialt engagemang. Det finns en giltighet i föreställningen att OT kan hjälpa till med dessa symtom i kraft av dess prosociala agerande.
4. Hittills finns det tre publicerade placebokontrollerade studier av OT i SCZ. I den första studien gavs OT i en placebokontrollerad dubbelblind randomiserad crossover-design (Feifel et al. 2010). I denna studie av femton personer som slutförts användes Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) och Clinical Global Impressions scale (CGI) som resultatmått. OT som lagts till antipsykotisk behandling resulterade i en signifikant förbättring av positiva symtom, mätt med PANSS totalpoäng, PANSS positiva symtomsubskala, PANSS negativa symptomsubskala och CGI. Effektstorleken för dessa förändringar varierade från 0,40 för PANSS-positiva symtom till 0,74 för CGI. Vidare tolererades behandling med OT väl, utan signifikanta skillnader mellan OT och placebo i frekvens av biverkningar eller i blodkemi (Feifel et al. 2010). Samma grupp publicerade ett andra dokument som indikerar en förbättring av verbalt minne hos patienter med SCZ efter tre veckors OT två gånger dagligen (Feifel et al. 2012). Den tredje studien rapporterar att två veckors OT minskade psykotiska symtom och förbättrade prestationsförmågan i en Theory of Mind-uppgift (Pedersen et al. 2011).

Att dissekera komponenter av social funktionsnedsättning i SCZ Intakt social kompetens beror på adekvat funktion i flera kognitiva domäner som understöder uppfattningen av sociala ledtrådar och motiverat socialt beteende. Vi föreslår att förhöra dessa sammansatta domäner efter administrering av OT vs placebo i detta projekt.

i. Ögonspårning. Relevanta sociala signaler måste vara tillräckligt viktiga för att få uppmärksamhet. Denna aspekt av social kognition har undersökts med hjälp av visuella avsökningsvägsparadigm som kvantifierar den tid ett försöksperson ägnar åt att titta på ögonen och munområdena på bilder av ansikten som presenteras medan ögonens position spåras. Mängden ögonblick är förutsägande om en persons förmåga att korrekt identifiera känslor och mening hos andra (Haxby et al. 2002). En engångsdos av OT ökar signifikant mängden ögonblick hos friska kontroller (Guastella et al. 2008a) och hos högfungerande patienter med autismspektrumstörningar (Andari et al. 2010). SCZ-personer har avvikelser i visuella skanningsbanor när de tittar på bilder av ansikten (Phillips och David 1997; Loughland et al. 2002a). Därför antar vi att OT kommer att öka blicken på ögonen hos personer med underskottssyndrom SCZ (specifikt mål 2a).

ii. Social belöning bollkastande uppgift. Social stimulans måste vara tillräckligt givande för att motivera beslutsfattande och beteende. Denna aspekt av social funktion har undersökts med ett datoriserat socialt interaktionsspel som analyserar effekterna av social förstärkning på beslutsfattande. I en uppgift utvecklad av Andari et al. (2010) som härleddes från en tidigare uppgift av Williams et al. (2000) deltar försökspersonerna i en datoriserad version av ett bollkastningsspel där tre fiktiva partners varierar hur många gånger de kastar tillbaka bollen till ämnet. Resultatmåttet för intresse var de val som försökspersonen gjorde angående vilken fiktiv spelare de skulle kasta bollen till. I en studie av högfungerande autismspektrumämnen förbättrade OT-administration selektivt återföringen av bollen till den mest socialt samarbetsvilliga fiktiva partnern (Andari et al. 2010). Detta resultat tolkades som bevis på att OT förbättrar lämpliga beteendemässiga svar på den sociala belöningen av ömsesidighet. Vi antar att OT-administration kommer att förbättra socialt förstärkt beteende hos patienter med underskottssyndrom SCZ (specifikt mål 2b).

iii. Facial Emotion Identification Task (FEIT). Den socialt kompetenta personen måste kunna korrekt identifiera känslorna hos andra för att kunna svara på lämpligt sätt under social kommunikation. Den korrekta identifieringen av känslor hos andra är en nyckelaspekt av social kognition som har kopplats till funktionella resultat i SCZ (Couture et al. 2006). Denna aspekt av social kognition har undersökts i paradigm som frågar försökspersonerna om att identifiera känslor som visas i bilder. De flesta studier i litteraturen rapporterar att patienter med SCZ har brister i korrekt identifiering av känslor som visas i bilder av ansikten (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 och se granskning i Couture et al. 2006), även om inte alla studier har hittat sådana försämringar (de Achaval et al. 2010). Den klassiska serie bilder av ansikten som introducerades av Eckman och Friesen (1976) har använts i många studier av affektigenkänning, men andra serier av bilder har också använts (Erwin et al. 1992; Kerr och Neale 1993). OT-administration har i två studier visat sig öka den korrekta identifieringen av känslor i ansikten hos försökspersoner med SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Vi antar att patienter med underskottssyndrom SCZ kommer att uppvisa förbättringar i ansiktsigenkänning efter administrering av OT (specifikt mål 2c).