Ocitocina como tratamento adjuvante da esquizofrenia

Objetivo Específico 1: Administrar OT por via intranasal versus placebo em um projeto duplo-cego de grupos paralelos para 40 indivíduos com síndrome de déficit SCZ. Após a dosagem de OT ou placebo (PBO), os componentes da cognição social serão avaliados como segue.

1. Avalie a relevância das pistas sociais pela medição dos caminhos de varredura visual durante o olhar para fotos de rostos.
2. Avalie a sensibilidade à recompensa social por meio de uma tarefa de arremesso de bola de recompensa social computadorizada que analisa as interações sociais em resposta à recompensa social.
3. Avaliar a cognição social por meio do teste da capacidade de identificar corretamente a emoção a partir de imagens de rostos (Teste de Identificação de Emoções Faciais, FEIT).

FUNDO

O funcionamento social prejudicado é um sintoma importante na SCZ A SCZ é uma doença psicótica crônica grave que afeta de dois a três milhões de americanos, mais de 100.000 dos quais são veteranos (Owen et al. 2004). Existem vários domínios de sintomas-chave que caracterizam a doença. Os sintomas positivos (como alucinações e delírios) são pelo menos um pouco responsivos à medicação antipsicótica na maioria dos pacientes. Sintomas negativos, como baixa motivação, anedonia, baixa função social e baixa função ocupacional respondem mal à medicação ou a outros tratamentos atualmente disponíveis. A síndrome de déficit foi definida como um complexo desses sintomas negativos que persistem durante todo o curso da doença de um paciente com esquizofrenia (Kirkpatrick et al. 1989). As deficiências sociais observadas nesses pacientes são déficits centrais que foram associados a resultados funcionais ruins (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Além disso, foi proposto que déficits na cognição social são a base e contribuem significativamente para o funcionamento social prejudicado (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). Uma hipótese subjacente a este trabalho é que, se a cognição social pudesse ser tratada de forma eficaz, esses pacientes melhorariam seus resultados sociais e funcionais, potencialmente permitindo-lhes alcançar competência ocupacional, manter uma vida independente estável e levar uma vida independente mais satisfatória. Assim, nossa compreensão e tratamento das deficiências sociais da SCZ são muito importantes do ponto de vista da saúde pública.

Efeitos da OT na cognição social e no comportamento Estudos em roedores demonstram um papel crítico para o neuropeptídeo OT no vínculo social (Young et al. 2005). Uma literatura translacional grande e em rápido crescimento indica que esse neuropeptídeo também pode desempenhar um papel pró-social no comportamento humano. Os efeitos pró-sociais da administração de OT já foram extensivamente revisados ​​na literatura (Striepens N et al., 2011). Na área de confiança e altruísmo, estudos utilizando uma variedade de paradigmas econômicos e de cooperação indicam que OT aumenta a confiança e a cooperação social (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). Sentimentos de empatia pelos outros foram aprimorados com OT em três estudos (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Vários estudos indicam que OT aumenta a capacidade de controles saudáveis ​​de identificar emoções em rostos (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Há relatos usando paradigmas de memória, nos quais a administração de OT induziu uma melhor recordação de rostos após OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), embora um estudo anterior não tenha encontrado melhora (Ferrier et al. 1980). A administração de OT também aumentou a recordação de palavras sociais (Unkelbach et al. 2008). Há alguma indicação de que os efeitos do OT na recordação são específicos para estímulos emocionais, uma vez que vários estudos em controles saudáveis ​​descobriram que o OT não melhorou a memória para estímulos não sociais (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT como tratamento potencial na SCZ Várias linhas de raciocínio sugerem que a OT pode ser útil como tratamento adjuvante da SCZ.

1. Pacientes com SCZ têm níveis de OT alterados em comparação com controles saudáveis ​​(Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI em conjunto com a administração de OT intranasal foi associada com redução da ativação dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) na amígdala durante a apresentação de rostos e cenas de medo/ameaça (Kirsch et al. 2005). Este estudo dá suporte indireto à ideia de que a OT pode melhorar a paranóia em pacientes com SCZ.
3. Os sintomas negativos da SCZ incluem isolamento social, autismo e falta de motivação para o envolvimento social. Existe uma validade de face para a noção de que o TO poderia ajudar com esses sintomas em virtude de sua ação pró-social.
4. Até o momento, existem três ensaios controlados por placebo publicados de OT na SCZ. No primeiro estudo, OT foi administrado em um projeto cruzado randomizado duplo-cego controlado por placebo (Feifel et al. 2010). Neste estudo de quinze participantes, a Escala de Sintomas Positivos e Negativos (PANSS) e a escala de Impressões Clínicas Globais (CGI) foram usadas como medidas de resultado. OT adicionado ao tratamento antipsicótico resultou em uma melhora significativa nos sintomas positivos, conforme medido pela pontuação total da PANSS, subescala de sintomas positivos da PANSS, subescala de sintomas negativos da PANSS e CGI. O tamanho do efeito para essas mudanças variou de 0,40 para sintomas positivos de PANSS a 0,74 para o CGI. Além disso, o tratamento com OT foi bem tolerado, sem diferenças significativas entre OT e placebo nas taxas de efeitos adversos nem na química do sangue (Feifel et al. 2010). Este mesmo grupo publicou um segundo artigo indicando uma melhora na memória verbal em indivíduos SCZ após três semanas de OT duas vezes ao dia (Feifel et al. 2012). O terceiro estudo relata que duas semanas de OT reduziram os sintomas psicóticos e melhoraram o desempenho em uma tarefa de Teoria da Mente (Pedersen et al. 2011).

Dissecando os componentes do comprometimento social na SCZ A competência social intacta depende da função adequada em vários domínios cognitivos que servem à percepção de pistas sociais e ao comportamento social motivado. Propomos interrogar esses domínios compostos após a administração de OT vs. placebo neste projeto.

eu. Rastreamento ocular. Sinais sociais relevantes devem ser suficientemente salientes para chamar a atenção. Esse aspecto da cognição social foi investigado por meio de paradigmas de caminho de varredura visual que quantificam a quantidade de tempo que um sujeito gasta olhando para os olhos e regiões da boca de fotos de rostos apresentadas enquanto a posição dos olhos é rastreada. A quantidade de olhar fixo é preditiva da capacidade de um sujeito de identificar corretamente as emoções e o significado nos outros (Haxby et al. 2002). Uma única dose de OT aumenta significativamente a quantidade de olhar fixo em controles saudáveis ​​(Guastella et al. 2008a) e em indivíduos de alto funcionamento com transtornos do espectro autista (Andari et al. 2010). Indivíduos com SCZ têm anormalidades nos caminhos de varredura visual ao visualizar fotos de rostos (Phillips e David 1997; Loughland et al. 2002a). Assim, levantamos a hipótese de que OT aumentará o olhar fixo nos olhos em indivíduos com síndrome de déficit SCZ (objetivo específico 2a).

ii. Tarefa de arremesso de bola de recompensa social. Os estímulos sociais devem ser suficientemente recompensadores para motivar a tomada de decisão e o comportamento. Este aspecto da função social foi investigado com um jogo computadorizado de interação social que avalia os efeitos do reforço social na tomada de decisões. Em tarefa desenvolvida por Andari et al. (2010) que foi derivado de uma tarefa anterior de Williams et al. (2000), os sujeitos participam de uma versão computadorizada de um jogo de arremesso de bola no qual três parceiros fictícios variam a proporção de vezes que jogam a bola de volta para o sujeito. A medida de resultado de interesse foram as escolhas feitas pelo sujeito em relação a qual jogador fictício ele lançaria a bola. Em um estudo de indivíduos com espectro autista de alto funcionamento, a administração de OT aumentou seletivamente o retorno da bola para o parceiro fictício mais socialmente cooperativo (Andari et al. 2010). Este resultado foi interpretado como evidência de que OT aumenta as respostas comportamentais apropriadas para a recompensa social da reciprocidade. Nossa hipótese é que a administração de OT aumentará o comportamento socialmente reforçado em indivíduos com síndrome de déficit SCZ (objetivo específico 2b).

iii. Tarefa de Identificação de Emoções Faciais (FEIT). A pessoa socialmente competente deve ser capaz de identificar corretamente as emoções nos outros para responder adequadamente durante a comunicação social. A identificação correta das emoções nos outros é um aspecto fundamental da cognição social que tem sido associada a resultados funcionais na SCZ (Couture et al. 2006). Esse aspecto da cognição social tem sido investigado em paradigmas que questionam os sujeitos sobre a identificação de emoções exibidas em imagens. A maioria dos estudos na literatura relata que os pacientes com SCZ são deficientes na identificação correta das emoções exibidas em imagens de rostos (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 e veja a revisão em Couture et al. 2006), embora nem todos os estudos tenham encontrado tais deficiências (de Achaval et al. 2010). A clássica série de imagens de rostos introduzida por Eckman e Friesen (1976) foi usada em muitos estudos de reconhecimento de afeto, mas outras séries de imagens também foram utilizadas (Erwin et al. 1992; Kerr e Neale 1993). A administração de OT demonstrou em dois estudos aumentar a identificação correta de emoções em rostos em indivíduos com SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Nossa hipótese é que os indivíduos com síndrome de déficit SCZ exibirão melhora no reconhecimento de emoções faciais após a administração de OT (objetivo específico 2c).