Oksytocin som tilleggsbehandling av schizofreni

Spesifikt mål 1: Administrer OT intranasalt vs. placebo i en parallell gruppe dobbeltblind design til 40 deficitsyndrom SCZ-personer. Etter OT eller placebo (PBO) dosering vil komponenter av sosial kognisjon bli vurdert som følger.

1. Vurder fremtredende sosiale signaler ved å måle visuelle skannebaner under blikk på bilder av ansikter.
2. Evaluer følsomhet for sosial belønning ved hjelp av en datastyrt sosial belønningsballkastingsoppgave som analyserer sosiale interaksjoner som svar på sosial belønning.
3. Evaluere sosial kognisjon ved å teste evnen til å identifisere følelser korrekt fra bilder av ansikter (Facial Emotion Identification Test, FEIT).

BAKGRUNN

Nedsatt sosial funksjon er et viktig symptom ved SCZ SCZ er en kronisk alvorlig psykotisk sykdom som rammer to til tre millioner amerikanere, hvorav over 100 000 er veteraner (Owen et al. 2004). Det er flere sentrale symptomdomener som kjennetegner sykdommen. Positive symptomer (som hallusinasjoner og vrangforestillinger) reagerer i det minste noe på antipsykotisk medisin hos et flertall av pasientene. Negative symptomer som dårlig motivasjon, anhedoni, dårlig sosial funksjon og dårlig yrkesfunksjon reagerer dårlig på medisiner eller annen tilgjengelig behandling. Underskuddssyndromet har blitt definert som et kompleks av disse negative symptomene som varer gjennom forløpet av en schizofrenipasients sykdom (Kirkpatrick et al. 1989). De sosiale svekkelsene som sees hos disse pasientene er kjernemangel som har vært knyttet til dårlige funksjonelle utfall (Couture et al. 2006; Fett et al. 2011). Videre er underskudd i sosial kognisjon blitt foreslått å ligge til grunn for og bidra betydelig til svekket sosial fungering (Kern et al. 2008; Green et al. 2008). En underliggende hypotese for dette arbeidet er at hvis sosial kognisjon kunne behandles effektivt, ville disse pasientene forbedret sine sosiale og funksjonelle resultater, og muligens gjøre dem i stand til å oppnå yrkeskompetanse, opprettholde et stabilt uavhengig liv og leve mer tilfredsstillende uavhengige liv. Derfor er vår forståelse og behandling av de sosiale funksjonsnedsettelsene til SCZ svært viktig fra et folkehelseperspektiv.

OT-effekter på sosial kognisjon og atferd Studier på gnagere viser en kritisk rolle for nevropeptidet OT i sosial binding (Young et al. 2005). En stor og raskt voksende translasjonslitteratur indikerer at dette nevropeptidet også kan spille en prososial rolle i menneskelig atferd. De prososiale effektene av OT-administrasjon er allerede grundig gjennomgått i litteraturen (Striepens N et al., 2011). På området tillit og altruisme indikerer studier som bruker en rekke økonomiske og samarbeidsparadigmer at OT forbedrer tillit og sosialt samarbeid (Baumgartner T et al., 2008; De Dreu CK et al., 2010; Declerck CH et al., 2010 ; Kosfeld M et al., 2005; Mikolajczak M et al., 2010; Zak PJ et al., 2007). Følelser av empati med andre ble forsterket med OT i tre studier (Domes et al. 2007; Bartz et al. 2010; Hurlemann et al. 2010). Flere studier indikerer at OT øker sunne kontrollers evne til å identifisere følelser i ansikter (Di Simplicio et al. 2009; Fischer-Shofty et al. 2010, Marsh et al. 2010). Det finnes rapporter som bruker minneparadigmer, der OT-administrasjon induserte forbedret tilbakekalling av ansikter etter OT (Savaskan et al. 2008; Rimmele et al. 2009), selv om en tidligere studie ikke fant noen forbedring (Ferrier et al. 1980). OT-administrasjon økte også tilbakekalling av sosiale ord (Unkelbach et al. 2008). Det er noen indikasjoner på at OT-effekter ved tilbakekalling er spesifikke for emosjonelle stimuli siden flere studier i friske kontroller fant at OT ikke forbedret hukommelsen for ikke-sosiale stimuli (Bruins J et al., 1992; Fehm-Wolfsdorf G et al., 1984; Geenen V et al., 1988; Kennett DJ et al., 1982).

OT som potensiell behandling ved SCZ Flere resonnementer tyder på at OT kan være nyttig som tilleggsbehandling av SCZ.

1. Pasienter med SCZ har endrede OT-nivåer sammenlignet med friske kontroller (Linkowski et al. 1984; Beckmann et al. 1985; Legros et al. 1992; Goldman et al. 2008; Keri et al. 2009).
2. fMRI i samspill med intranasal OT-administrasjon var assosiert med redusert blod-oksygen-nivå-avhengig (BOLD) aktivering i amygdala under presentasjon av fryktede/truende ansikter og scener (Kirsch et al. 2005). Denne studien gir indirekte støtte til ideen om at OT kan lindre paranoia hos pasienter med SCZ.
3. De negative symptomene på SCZ inkluderer sosial isolasjon, autisme og motivasjon for sosialt engasjement. Det er ansiktsmessig gyldighet for forestillingen om at OT kan hjelpe med disse symptomene i kraft av sin prososiale handling.
4. Til dags dato er det tre publiserte placebokontrollerte studier av OT i SCZ. I den første studien ble OT gitt i et placebokontrollert dobbeltblindt randomisert crossover-design (Feifel et al. 2010). I denne studien av femten fullførere ble Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) og Clinical Global Impressions scale (CGI) brukt som resultatmål. OT lagt til antipsykotisk behandling resulterte i en signifikant forbedring av positive symptomer, målt ved PANSS totalskåre, PANSS positive symptomsubscale, PANSS negative symptomsubscale og CGI. Effektstørrelsen for disse endringene varierte fra 0,40 for PANSS positive symptomer til 0,74 for CGI. Videre ble behandling med OT godt tolerert, uten signifikante forskjeller mellom OT og placebo i antall bivirkninger eller i blodkjemi (Feifel et al. 2010). Den samme gruppen publiserte en annen artikkel som indikerte en forbedring i verbal hukommelse hos SCZ-personer etter tre uker med OT to ganger daglig (Feifel et al. 2012). Den tredje studien rapporterer at to uker med OT reduserte psykotiske symptomer og forbedret ytelse i en Theory of Mind-oppgave (Pedersen et al. 2011).

Dissekere komponenter av sosial svekkelse i SCZ Intakt sosial kompetanse avhenger av tilstrekkelig funksjon i flere kognitive domener som underbygger oppfatningen av sosiale signaler og motivert sosial atferd. Vi foreslår å undersøke disse sammensatte domenene etter administrering av OT vs. placebo i dette prosjektet.

Jeg. Øyesporing. Relevante sosiale signaler må være av tilstrekkelig fremtredende karakter til å få oppmerksomhet. Dette aspektet av sosial kognisjon har blitt undersøkt ved hjelp av visuelle skannebaneparadigmer som kvantifiserer hvor lang tid et forsøksperson bruker på å se på øynene og munnområdene til bilder av ansikter som presenteres mens øynenes posisjon spores. Mengden av øyeblikk er prediktiv for et subjekts evne til korrekt å identifisere følelser og mening hos andre (Haxby et al. 2002). En enkelt dose OT øker mengden øyeblikk betydelig hos friske kontroller (Guastella et al. 2008a) og hos høytfungerende personer med autismespekterforstyrrelser (Andari et al. 2010). SCZ-personer har abnormiteter i visuelle skannebaner mens de ser på bilder av ansikter (Phillips og David 1997; Loughland et al. 2002a). Derfor antar vi at OT vil øke blikket på øynene hos personer med mangelsyndrom SCZ (spesifikt mål 2a).

ii. Sosial belønning Ballkastingsoppgave. Sosiale stimuli må være tilstrekkelig givende til å motivere beslutningstaking og atferd. Dette aspektet av sosial funksjon har blitt undersøkt med et datastyrt sosialt interaksjonsspill som analyserer effekten av sosial forsterkning på beslutningstaking. I en oppgave utviklet av Andari et al. (2010) som ble avledet fra en tidligere oppgave av Williams et al. (2000) deltar forsøkspersonene i en datastyrt versjon av et ballkastspill der tre fiktive partnere varierer hvor mange ganger de kaster ballen tilbake til motivet. Resultatmålet for interesse var valgene som ble tatt av forsøkspersonen angående hvilken fiktiv spiller de ville kaste ballen. I en studie av høyt fungerende autismespekter, økte OT-administrasjon selektivt retur av ballen til den mest sosialt samarbeidende fiktive partneren (Andari et al. 2010). Dette resultatet ble tolket som bevis på at OT forbedrer passende atferdsreaksjoner på den sosiale belønningen av gjensidighet. Vi antar at OT-administrasjon vil forbedre sosialt forsterket atferd hos personer med underskuddssyndrom SCZ (spesifikt mål 2b).

iii. Facial Emotion Identification Task (FEIT). Den sosialt kompetente personen må være i stand til å korrekt identifisere følelsene hos andre for å kunne reagere hensiktsmessig under sosial kommunikasjon. Riktig identifisering av følelser hos andre er et sentralt aspekt ved sosial kognisjon som har vært knyttet til funksjonelle utfall i SCZ (Couture et al. 2006). Dette aspektet ved sosial kognisjon har blitt undersøkt i paradigmer som spør forsøkspersonene om å identifisere følelser som vises i bilder. De fleste studier i litteraturen rapporterer at pasienter med SCZ mangler korrekt identifisering av følelser som vises i bilder av ansikter (Addington et al. 2006; Bigelow et al. 2006; van't Wout et al. 2007; Averbeck et al. 2012 og se gjennomgang i Couture et al. 2006), selv om ikke alle studier har funnet slike svekkelser (de Achaval et al. 2010). Den klassiske seriebilde av ansikter introdusert av Eckman og Friesen (1976) har blitt brukt i mange studier av affektgjenkjenning, men andre bildeserier har også blitt benyttet (Erwin et al. 1992; Kerr og Neale 1993). OT-administrasjon har vist seg i to studier å øke riktig identifisering av følelser i ansikter hos personer med SCZ (Goldman et al. 2011; Averbeck et al. 2012). Vi antar at underskuddssyndrom SCZ-personer vil vise forbedring i ansiktsfølelsesgjenkjenning etter administrering av OT (spesifikt mål 2c).