Léčba nízké rychlosti metabolismu po bariatrické chirurgii

Cíle výzkumu:

Primárním cílem je aplikovat účinnou medikamentózní léčbu hubnutí u pacientů po bariatrické operaci, aby se zvýšila jejich hmotnost prostřednictvím stimulace termogeneze a lipolýzy a udržení svalové hmoty. Tato léčba pomocí efedrinu s inhibitorem fosfodiesterázy (kofein nebo teofylin) byla rozsáhle zdokumentována jako bezpečná a účinná v lékařském prostředí pro snížení hmotnosti, ale nebyla aplikována u pacientů po bariatrické operaci v placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, randomizované studii. Podle předběžných studií by tato léčba měla být účinná, zejména při léčbě pacientů po chirurgickém výkonu, kteří mají i nadále potíže s hubnutím i přes dobrou úroveň aktivity a významné omezení kalorií.

Klinický význam:

Raum a další léčili pacienty s nízkou metabolickou rychlostí během lékařských a bariatrických operací vyvolaných úbytkem hmotnosti po mnoho let efedrinem v kombinaci s kofeinem a/nebo teofylinem. Veškerá níže uvedená literatura za posledních 40 let byla provedena pouze během lékařského hubnutí. Neexistují žádné randomizované studie u chirurgických pacientů. Abstrakty a odborné posudky byly publikovány, ale bez randomizace nebo zaslepení.

Efedrin se stal kontroverzním navzdory značným důkazům o jeho bezpečné a účinné léčbě rezistence dýchacích cest (astma) po dobu 50 let a jeho použití pro lékařské hubnutí (pro stimulaci REE a prevenci ztráty svalové hmoty) od roku 1974. Spojení s neregulovanou potravinářskou přídatnou látkou, ephedra, vyvolalo počáteční problémy s nevhodným dávkováním, nedostatečným lékařským dohledem nad výběrem pacientů a senzacechtivostí v laickém tisku, která nebyla podpořena recenzovanými studiemi, což bylo v rozporu s předchozími příznivými studiemi. Za druhé, používání efedrinu a pseudoefedrinu jako substrátu pro nelegální výrobu metamfetaminu vyvolalo auru dalších bezdůvodných obav. Protože efedrin s kofeinem nebo teofylinem je jednou z mála lékových kombinací, které mohou potenciálně zvrátit nízkou REE a umožnit úspěšný úbytek hmotnosti po bariatrické operaci, je zapotřebí randomizovaná, kontrolovaná studie, aby se zjistilo, zda je tento účinek statisticky a klinicky významný u pacientů s bariatrické chirurgie.

KONKRÉTNÍ CÍLE Pozadí a současný výzkum Po bariatrické operaci se rychlost metabolismu snižuje sekundárně v důsledku snížení aktivity sympatiku a svalové hmoty, což brání optimálnímu úbytku hmotnosti (1-3). Pacienti, kteří dosáhnou této „plató“ během hubnutí, ať už léčebného nebo chirurgického, jsou dobře známi. Plató je dosaženo, když již není významný rozdíl mezi spálenými a spotřebovanými kaloriemi. Rovnici lze upravit na obou koncích. Vysoký příjem kalorií je zdaleka nejčastějším důvodem nedostatečného hubnutí. Doporučená rada je snížit příjem kalorií. Existuje však velká podskupina jedinců, jejichž rychlost metabolismu (měřená jako klidový energetický výdej - REE nebo klidová metabolická rychlost - RMR) klesá, zatímco kalorický příjem zůstává nízký. Raum [3] rutinně měří REE u pacientů s bariatrickou chirurgií po dobu 10 let. Nízká REE je běžně spojena se sníženou mírou hubnutí. U stovek pacientů bylo zjištěno, že mají REE významně snížené z normálních hodnot (90-s100 %) na rozsah 45 % až 80 % a průměrně na 65 %. Tito pacienti mají deficit 500 až více než 1000 kcal denně, který by spálili s normálním REE. Někteří pacienti musí zkonzumovat méně než 700 až 1000 kcal/den, aby si udrželi váhu.

Metody pro zvýšení REE, aktivity sympatiku, aktivity hnědé tukové tkáně zahrnují cvičení a několik léků včetně katechinů (zelený čaj), kofeinu nebo theofylinu s efedrinem a kapsaicinem (1). Mnoho klinických studií prokázalo účinek efedrinu na hubnutí (4-7). Významný vliv efedrinu na zvýšení metabolismu je považován za jeden z mechanismů hubnutí. Předpokládalo se, že stimulace hnědé tukové tkáně přispívá k 15 % zvýšení termogeneze a zbytek díky termogenezi ve svalu (8). Kombinace efedrinu s methylxantiny (kofein a/nebo teofylin) jsou považovány za ještě účinnější při zvyšování rychlosti metabolismu. Tyto účinky byly nejpozoruhodnější u post-obézních pacientů, kteří u některých zhubli a měli sníženou rychlost metabolismu. REE se zvýšil o 8 % u postobézních, ale neměl žádný účinek u štíhlých subjektů. U dříve obézních subjektů normalizovala kombinace efedrin-methylxanthin defektní termogenní odpověď na jídlo (9). Ve 24týdenní studii s 20 mg efedrinu a 200 mg kofeinu třikrát denně byli randomizováni s placebem. Skupina užívající efedrin/kofein ztratila 17,5 % tělesné hmotnosti, přičemž 25 % ztráty hmotnosti bylo připisováno termogenezi (10). Termogenní účinek efedrinu může být na začátku léčby ztracen, ale je obnoven přidáním aminofylinu (11).

Byl studován vliv efedrinu na složení těla. Dvěma skupinám byla podávána velmi nízkokalorická dieta. Placebo nebo efedrin v kombinaci s nebo bez methylxanthinů a/nebo aspirinu (110 mg třikrát denně) v 8týdenní studii neprokázaly žádné vedlejší účinky. Skupiny užívající efedrin zhubly o 4,5 kg více tuku a o 2,5 kg méně štíhlé než placebo, což jsou významné rozdíly. REE poklesla o 13 % ve skupině s placebem, ale pouze o 8 % ve skupinách s efedrinem (18).

Několik příkladů literatury bylo zdůrazněno výše, které odrážejí podobné studie, které lze nalézt v rozsáhlých přehledech efedrinu o hubnutí (19-26), energetické bilanci a termogenezi (27,28).

Značná nedávná kontroverze o bezpečnosti efedrinu se stala v důsledku rozšířeného používání rostlinné potravinářské přídatné látky, ephedra, která byla široce prodávána od konce 90. let 20. století. Efedrin byl používán bez kontroverze od 60. let až do současnosti. Bylo rozesláno mnoho neoficiálních zpráv, včetně více než 18 000 případových zpráv. Tyto a 550 studií byly přezkoumány v metaanalýze (30). Z těchto zpráv mohlo být vědecky hodnoceno méně než 10 % studií a pouze 22 z nich sestávalo z placeba s nějakou kombinací efedrinu, chvojníku, kofeinu nebo jiných bylin. Tyto zbývající studie prokázaly 2,2 až 3,6násobné zvýšení jedné nebo více z následujících skupin subjektivních potíží, psychologických, gastrointestinálních, autonomních symptomů a/nebo palpitací. Dalších 90 % skutečných studií pravděpodobně tyto příznaky netestovalo nebo nezdůrazňovalo. Jiné práce (31-33), které byly přehledy různých typů zpráv (nenavržené studie), popisovaly případy akutní intoxikace vedoucí k mrtvici, srdečním záchvatům, záchvatům a dokonce smrti. Vzhledem k nekontrolované povaze údajů ve zprávách nebyly dávky, kombinace s jinými léky a četnost nebo délka expozice neznámé, mohli pouze uvést, zda byly souvislosti s chvojníkem možné nebo pravděpodobné.

Jiný výzkum nepozoroval u chvojníku, efedrinu a kofeinu žádné významné nežádoucí účinky nebo pouze dočasné menší účinky (13, 14, 34-37). Tyto studie byly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované u vybraných populací. Několik klinických studií hubnutí měřilo chronické a akutní účinky kombinací efedrinu (30, 60 a 150 mg denně) s kofeinem (300 až 600 mg denně) u 180 subjektů po dobu 24 týdnů (10, 12-15). . Akutně se průměrný arteriální tlak zvýší o 9 mm/Hg a pulz o 7 tepů za minutu. Po 8 týdnech byly vedlejší účinky třes, nespavost, závratě a krevní tlak původně zaznamenané u efedrinu stejné jako u placeba. V některých studiích byly nežádoucí účinky pozorovány pouze při nejvyšší dávce 50 mg třikrát denně (16). Při dávce efedrinu 25 mg a kofeinu 200 mg třikrát denně po dobu 10 dnů nebyly zaznamenány žádné nepříznivé účinky na kardiovaskulární funkce měřené bioimpedancí hrudníku, automatickou sfygmomanometrií, kontinuálním elektrokardiografickým záznamem nebo ergometrickým cvičením (17).

Rozdíl mezi těmito dvěma kontrastními soubory údajů ukazuje, že neregulované používání sloučenin obsahujících efedrin v neznámých a potenciálně smrtelných dávkách u citlivých populací není podporováno. Ale v přípravcích, kde je dávkování známé a kontrolované, podávané ve vhodně vybraných populacích, je efedrin s kofeinem bezpečný a účinný.

Reference jsou k dispozici na vyžádání.

NÁVRH EXPERIMENTÁLNÍ STUDIE Pacientům, kteří byli lékařsky propuštěni k operaci bypassu žaludku a splňují kritéria pro zařazení nebo nebyli vyřazeni podle kritérií pro vyloučení, bude nabídnuta možnost zapsat se do studie.

Pacienti budou zařazeni do studie, získají se souhlasy IRB a před operací budou randomizováni do léčebných nebo kontrolních skupin. Pacienti budou podstupovat všechna obvyklá předoperační a pooperační chirurgická a lékařská vyšetření a péči. To zahrnuje základní klidový energetický výdej (REE) a měření tělesného složení (BC) před operací. Studijní návštěvy se obvykle uskuteční ve stejnou dobu jako normální následné návštěvy a zjištěné vitální funkce a hmotnosti.

Pacienti začnou užívat tobolky efedrinu/kofeinu nebo placeba 5 týdnů po operaci s postupným snižováním dávky směrem nahoru, počínaje jednou tobolkou denně a zvyšující se každý týden o jednu tobolku až do užívání tří tobolek denně. Pro léčebnou skupinu by to bylo 75 mg efedrinu a 600 mg kofeinu denně. 8 týdnů po operaci se vrátí na návštěvu do ordinace, odeberou se vitální funkce, provede se BC, vyplní se a zkontroluje se kontrolní seznam příznaků, a pokud nezaznamenají žádné významné vedlejší účinky, dostanou zásobu tobolek na 6 týdnů. Za 14 týdnů po operaci je čeká návštěva ordinace s odebranými vitálními funkcemi, vyplněný a zkontrolovaný kontrolní seznam symptomů a dostanou další 6týdenní zásobu tobolek. 20 týdnů po operaci mají absolvovat návštěvu v ordinaci s odebranými vitálními funkcemi, vyplněným a zkontrolovaným kontrolním seznamem příznaků a v nemocnici Good Samaritan bude získána studie REE a složení těla bioimpedancí na klinice a bude jim poskytnuta zásoba kapslí na dalších 6 týdnů. Po 26 týdnech po operaci mají za sebou návštěvu ordinace s odebranými vitálními funkcemi, vyplněný a zkontrolovaný kontrolní seznam příznaků a dostanou další 6týdenní zásobu tobolek. 32 týdnů po operaci se vrátí na návštěvu do ordinace kvůli vitálním funkcím, v nemocnici Good Samaritan bude získán kontrolní seznam symptomů a studie REE a složení těla pomocí bioimpedance na klinice. Dostanou zúžené balení tobolek, které budou připraveny během 3 týdnů.

Při návštěvách na klinice se zjistí vitální funkce a tělesná hmotnost. Pacienti budou dotazováni na případné vedlejší účinky. Budou také vyzváni, aby zavolali mezi návštěvami, pokud mají přetrvávající vedlejší účinky, a dostanou kontrolní seznam příznaků, aby si je mohli po telefonu porovnat. Při těchto návštěvách bude jako obvykle poskytována běžná lékařská a chirurgická péče. Úpravy léků na krevní tlak, diabetes, hyperlipidémii, nutriční nedostatky atd. budou řešeny a léčeny jako obvykle. Jakékoli chirurgické zákroky pro problémy s ranou, kýly nebo jiné komplikace budou ošetřeny a budou provedeny rutinní krevní testy nebo jakékoli další potřebné diagnostické testy. Pokud nelze krevní tlak kontrolovat na < 140/80 nebo puls < 100 nebo pacient pociťuje nadměrné adrenergní vedlejší účinky, léčba bude ukončena, ale pacient bude pokračovat v obvyklé následné lékařské a chirurgické péči. Výzkumníci budou pokračovat ve sběru měření u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat léčbu, až do konce studie. Pacienti však mohou kdykoli bez následků odstoupit a nadále se jim bude dostávat pravidelné péče.

Složení těla bude měřeno analýzou tělesné impedance pomocí Quantum III BIA od RJL Systems (Michigan). Jedná se o vysoce kvalitní, reprodukovatelný systém využívající umístění elektrod na ruce a nohy. Zatímco tělesné skeny DEXA mohou poskytnout podrobnější informace, náklady na výzkum těchto měření v této studii by převýšily náklady na samotné léky. Vyšetřovatelé mají na klinice tři systémy RJL a celková tělesná libová hmota se dobře srovnává se srovnatelnými měřeními získanými pomocí DEXA.

REE se měří pomocí nepřímého kalorimetru Sensor Medics s měřením O2 a CO2 pro výpočet REE. Toto zařízení je umístěno a spravováno oddělením respirační terapie v nemocnici Good Samaritan Hospital a bylo kalibrováno, testováno a používáno v jiných financovaných výzkumných studiích. Test se provádí nalačno, bez ranních léků s minimální aktivitou před testem (15 minut v klidu před zahájením testu) a normální rovnováhou tekutin. Zařízení je kalibrováno před každým testem.

Tělesná hmotnost se zjišťuje na elektronické váze, kapacita 800 liber, bez bot a pacientům se doporučuje nosit při každé návštěvě stejné lehké oblečení. Kalibrace váhy se kontroluje čtvrtletně (požadavek současných a předchozích výzkumných studií).

Vyšetřovatelé používají Welch-Allyn automatickou manžetu pro krevní tlak a puls. Při každé návštěvě se získají dvě měření v každé paži. Vyšetřovatelé mají manžety různých velikostí, aby odpovídaly průměru horní části paže. Kalibrace kontrolována čtvrtletně, jak to vyžadují výzkumné protokoly.

Analýza síly byla provedena s výsledky z našich předchozích studií u nerandomizovaných subjektů léčených po dobu 2 měsíců.