Tratamiento de la tasa metabólica baja después de la cirugía bariátrica

Investigar objetivos:

El objetivo principal es aplicar un tratamiento médico efectivo para la pérdida de peso en pacientes que se sometieron a una cirugía bariátrica para mejorar su pérdida de peso a través de la estimulación de la termogénesis y la lipólisis y la retención de la masa corporal magra. Este tratamiento que usa efedrina con un inhibidor de la fosfodiesterasa (cafeína o teofilina) ha sido extensamente documentado como seguro y efectivo en el entorno médico de pérdida de peso, pero no se ha aplicado a pacientes que se sometieron a una cirugía bariátrica en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. A partir de estudios preliminares, este tratamiento debería ser efectivo, especialmente en el tratamiento de pacientes posquirúrgicos que continúan teniendo dificultades para perder peso a pesar de buenos niveles de actividad y una restricción calórica significativa.

Relevancia clínica:

Raum y otros han estado tratando a pacientes que presentan tasas metabólicas bajas durante la pérdida de peso inducida por cirugía bariátrica y médica durante muchos años con efedrina en combinación con cafeína y/o teofilina. Toda la literatura que se describe a continuación durante los últimos 40 años se ha realizado únicamente durante la pérdida de peso médica. No existen ensayos aleatorizados en pacientes quirúrgicos. Se han publicado resúmenes y artículos de opinión de expertos, pero sin aleatorización ni cegamiento.

La efedrina se ha vuelto controvertida a pesar de la considerable evidencia de su tratamiento seguro y efectivo de la resistencia de las vías respiratorias (asma) durante 50 años, y su uso para la pérdida de peso médica (para estimular el REE y prevenir la pérdida de masa corporal magra) desde 1974. Una asociación con un aditivo alimentario no regulado, la efedra provocó los problemas iniciales con la dosificación inadecuada, la falta de supervisión médica para la selección de pacientes y el sensacionalismo en la prensa no respaldada por estudios revisados ​​por pares para contradecir estudios favorables anteriores. En segundo lugar, el uso de efedrina y seudoefedrina como sustrato para la fabricación ilegal de metanfetamina provocó un aura de mayor aprensión injustificada. Debido a que la efedrina con cafeína o teofilina es una de las pocas combinaciones de medicamentos que potencialmente puede revertir un REE bajo y permitir una pérdida de peso exitosa después de una cirugía bariátrica, se necesita un estudio aleatorizado y controlado para determinar si este efecto es estadística y clínicamente significativo en pacientes con Cirugía bariátrica.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS Antecedentes e investigación actual Después de la cirugía bariátrica, la tasa metabólica disminuye secundariamente a una disminución en la actividad simpática y la masa corporal magra que impide la pérdida de peso óptima (1-3). Los pacientes que alcanzan esta "meseta" durante la pérdida de peso, ya sea médica o quirúrgica, son bien conocidos. La meseta se alcanza cuando ya no hay una diferencia significativa entre las calorías quemadas y las calorías consumidas. La ecuación se puede modificar en cualquier extremo. El alto consumo de calorías es, con mucho, la razón más común que se da para la falta de pérdida de peso. El consejo proporcionado es disminuir la ingesta de calorías. Sin embargo, hay un gran subgrupo de personas cuya tasa metabólica (medida como Gasto energético en reposo - REE o Tasa metabólica en reposo - RMR) disminuye mientras que la ingesta calórica se ha mantenido baja. Raum (3) ha medido REE de forma rutinaria en pacientes de cirugía bariátrica durante 10 años. Un REE bajo se asocia comúnmente con una tasa de pérdida de peso reducida. Se ha encontrado que cientos de pacientes tienen REE significativamente reducidos desde lo normal (90-s100%) a un rango de 45% a 80% y una media de 65%. Estos pacientes tienen un déficit de 500 a más de 1000 kcal por día que estarían quemando con un REE normal. Algunos pacientes deben consumir menos de 700 a 1000 kcal/día solo para mantener su peso.

Los métodos para aumentar el REE, la actividad simpática y la actividad del tejido adiposo pardo incluyen el ejercicio y varios medicamentos, incluidas las catequinas (té verde), la cafeína o la teofilina con efedrina y la capsaicina (1). Muchos ensayos clínicos han demostrado el efecto de la efedrina en la pérdida de peso (4-7). Se cree que un efecto significativo de la efedrina en el aumento del metabolismo es uno de los mecanismos para la pérdida de peso. Se pensaba que la estimulación del tejido adiposo pardo contribuía al 15 % del aumento de la termogénesis y el resto se debía a la termogénesis en el músculo (8). Se observa que las combinaciones de efedrina con metilxantinas (cafeína y/o teofilina) son aún más efectivas para aumentar las tasas metabólicas. Estos efectos fueron más notables en pacientes posobesos que habían perdido algo de peso y tenían tasas metabólicas deprimidas. REE aumentó un 8 % en los posobesos, pero no tuvo ningún efecto en los sujetos delgados. En los sujetos previamente obesos, la combinación de efedrina-metilxantina normalizó la respuesta termogénica defectuosa a una comida (9). En un ensayo de 24 semanas con 20 mg de efedrina y 200 mg de cafeína tres veces al día se aleatorizaron con placebo. El grupo de efedrina/cafeína perdió el 17,5 % del peso corporal y el 25 % de la pérdida de peso se atribuyó a la termogénesis (10). El efecto termogénico de la efedrina puede perderse al principio del tratamiento, pero se restaura con la adición de aminofilina (11).

Se ha estudiado el efecto de la efedrina en la composición corporal. Dos grupos recibieron una dieta muy baja en calorías. Placebo o efedrina en combinación con o sin metilxantinas y/o aspirina (110 mg tid) en un ensayo de 8 semanas no demostraron efectos secundarios. Los grupos de efedrina perdieron 4,5 kg más de grasa y 2,5 kg menos de grasa que el placebo, diferencias significativas. REE cayó un 13% en el grupo de placebo, pero solo un 8% en los grupos de efedrina (18).

Anteriormente se destacaron algunos ejemplos de la literatura que reflejan estudios similares que se pueden encontrar en revisiones extensas de la efedrina sobre la pérdida de peso (19-26), el equilibrio energético y la termogénesis (27,28).

Ha surgido una considerable controversia reciente sobre la seguridad de la efedrina debido al uso generalizado de un aditivo alimenticio a base de hierbas, la efedra, que se comercializó ampliamente a partir de fines de la década de 1990. La efedrina se había utilizado sin controversia desde la década de 1960 hasta este momento. Se distribuyeron muchos informes anecdóticos, incluidos más de 18.000 informes de casos. Estos y 550 ensayos fueron revisados ​​en un metanálisis (30). De estos informes, menos del 10% de los ensayos pudieron evaluarse científicamente y de estos, solo 22 consistieron en un placebo con alguna combinación de efedrina, efedra, cafeína u otras hierbas. Estos estudios restantes demostraron un aumento de 2,2 a 3,6 veces en una o más de las siguientes quejas subjetivas agrupadas, síntomas psicológicos, gastrointestinales, autonómicos y/o palpitaciones. Presumiblemente, el otro 90% de los ensayos reales no probaron o no destacaron estos síntomas. Otros artículos (31-33) que fueron revisiones de varios tipos de informes (estudios no diseñados) describieron casos de intoxicación aguda que resultaron en accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos, convulsiones e incluso la muerte. Debido a la naturaleza no controlada de los datos en los informes, se desconocían las dosis, las combinaciones con otras drogas y la frecuencia o duración de la exposición, solo podían indicar si las asociaciones con la efedra eran posibles o probables.

Otras investigaciones no observaron efectos adversos significativos o solo efectos menores temporales con efedra, efedrina y cafeína (13, 14, 34-37). Estos estudios fueron doble ciego controlados con placebo en poblaciones seleccionadas. Múltiples ensayos clínicos de pérdida de peso han medido los efectos crónicos y agudos de las combinaciones de efedrina (30, 60 y 150 mg por día) con cafeína (300 a 600 mg por día) en hasta 180 sujetos durante 24 semanas (10, 12-15) . En forma aguda, la presión arterial media aumenta en 9 mm/Hg y el pulso en 7 latidos por minuto. A las 8 semanas, los efectos secundarios de temblor, insomnio, mareos y presión arterial observados inicialmente con la efedrina fueron iguales a los del placebo. En algunos estudios, los efectos secundarios solo se observaron con la dosis más alta de 50 mg tres veces al día (16). No se observaron efectos adversos con una dosis de 25 mg de efedrina y 200 mg de cafeína tid durante 10 días sobre la función cardiovascular medida por bioimpedancia torácica, esfigmomanometría automática, registro electrocardiográfico continuo o ejercicio ergométrico (17).

La diferencia entre estos dos conjuntos de datos contrastantes demuestra que no se debe alentar el uso no regulado de compuestos que contienen efedrina en dosis desconocidas y potencialmente letales en poblaciones susceptibles. Pero en las preparaciones donde la dosis es conocida y controlada, administrada en poblaciones apropiadamente seleccionadas, la efedrina con cafeína es segura y efectiva.

Referencias disponibles bajo petición.

DISEÑO DEL ESTUDIO EXPERIMENTAL A los pacientes que hayan recibido autorización médica para la cirugía de bypass gástrico y cumplan con los criterios de inclusión o que no sean eliminados por los criterios de exclusión se les ofrecerá la oportunidad de inscribirse en el estudio.

Los pacientes se inscribirán en el estudio, se obtendrán los consentimientos del IRB y se aleatorizarán a grupos de tratamiento o control antes de la cirugía. Los pacientes seguirán todas las investigaciones y cuidados médicos y quirúrgicos preoperatorios y posoperatorios habituales. Esto incluye un gasto de energía en reposo (REE) de referencia y una medición de la composición corporal (BC) antes de la cirugía. Las visitas del estudio generalmente se realizarán al mismo tiempo que las visitas de seguimiento normales y se obtendrán los signos vitales y el peso.

Los pacientes comenzarán a tomar cápsulas de efedrina/cafeína o placebo a las 5 semanas después de la cirugía en una dosis de disminución gradual hacia arriba, comenzando con una cápsula al día y aumentando cada semana en una cápsula hasta tomar tres cápsulas al día. Para el grupo de tratamiento, esto sería 75 mg de efedrina y 600 mg de cafeína por día. A las 8 semanas después de la cirugía, regresarán para una visita al consultorio, se tomarán los signos vitales, se realizará una BC, se completará y revisará la lista de verificación de síntomas y, si no experimentan ningún efecto secundario significativo, se les dará un suministro de cápsulas para 6 semanas. A las 14 semanas después de la cirugía, tienen una visita al consultorio para tomar los signos vitales, completar y revisar la lista de verificación de síntomas y recibir otro suministro de cápsulas para 6 semanas. A las 20 semanas después de la cirugía, tienen una visita al consultorio con signos vitales tomados, una lista de verificación de síntomas completada y revisada, y se obtendrá un estudio REE en el hospital Good Samaritan y la composición corporal por bioimpedancia en la clínica y se les dará otro suministro de cápsulas para 6 semanas. A las 26 semanas después de la cirugía, tienen una visita al consultorio para tomar los signos vitales, completar y revisar la lista de verificación de síntomas y recibir otro suministro de cápsulas para 6 semanas. A las 32 semanas de la cirugía regresarán a consulta para control de signos vitales, check list de síntomas y estudio REE en el hospital Good Samaritan y composición corporal por bioimpedancia en la clínica. Se les dará un paquete cónico de cápsulas que se completará durante 3 semanas.

En las visitas a la clínica mencionadas anteriormente, se obtendrán los signos vitales y el peso corporal. Se interrogará a los pacientes sobre cualquier efecto secundario. También se les animará a llamar entre visitas si tienen efectos secundarios persistentes y se les dará una lista de verificación de síntomas para comparar por teléfono. Como de costumbre, en estas visitas se brindará atención médica y quirúrgica de rutina. Los ajustes en los medicamentos para la presión arterial, la diabetes, la hiperlipidemia, las deficiencias nutricionales, etc. se abordarán y tratarán como de costumbre. Se atenderán las intervenciones quirúrgicas por problemas de heridas, hernias u otras complicaciones y se realizarán análisis de sangre de rutina o cualquier otra prueba diagnóstica necesaria. Si la presión arterial no se puede controlar a < 140/80, o el pulso < 100, o el paciente experimenta efectos secundarios adrenérgicos excesivos, se interrumpirá el tratamiento, pero el paciente continuará con la atención médica y quirúrgica de seguimiento habitual. Los investigadores continuarán recopilando mediciones de los pacientes que no puedan tolerar el tratamiento hasta el final del estudio. Sin embargo, los pacientes pueden retirarse en cualquier momento sin ninguna repercusión y continuarán recibiendo atención regular.

La composición corporal se medirá mediante análisis de impedancia corporal con un Quantum III BIA de RJL Systems (Michigan). Este es un sistema reproducible de alta calidad que utiliza la colocación de electrodos en manos y pies. Si bien los escáneres corporales DEXA pueden proporcionar información más detallada, el costo de investigación de estas mediciones en este estudio superaría el costo de los medicamentos por sí solos. Los investigadores tienen tres sistemas RJL en la clínica y la masa magra corporal total se compara bien con las mediciones comparables obtenidas con DEXA.

REE se mide utilizando un calorímetro indirecto de Sensor Medics con mediciones de O2 y CO2 para calcular REE. Este equipo está ubicado y administrado por el Departamento de Terapia Respiratoria del Hospital Good Samaritan y ha sido calibrado, probado y utilizado en otros estudios de investigación financiados. La prueba se realiza en ayunas, sin medicamentos matutinos con mínima actividad previa a la prueba (15 minutos de reposo antes de iniciar la prueba) y balance de líquidos normal. El equipo se calibra antes de cada prueba.

Los pesos corporales se obtienen en una báscula electrónica, con una capacidad de 800 libras, sin zapatos y se recomienda a los pacientes que usen la misma ropa liviana en cada visita. La calibración de la báscula se verifica trimestralmente (requisito de estudios de investigación actuales y anteriores).

Los investigadores utilizan un manguito automático Welch-Allyn para medir la presión arterial y el pulso. Se obtienen dos medidas en cada brazo en cada visita. Los investigadores tienen manguitos de varios tamaños para que coincidan con el diámetro de la parte superior del brazo. Calibración revisada trimestralmente como lo requieren los protocolos de investigación.

El análisis de potencia se realizó con los resultados de nuestros estudios previos en sujetos no aleatorizados tratados durante 2 meses.