Hitaan aineenvaihdunnan hoito bariatrisen leikkauksen jälkeen

Tutkimustavoitteet:

Ensisijaisena tavoitteena on soveltaa tehokasta lääketieteellistä painonpudotushoitoa bariatrisen leikkauksen jälkeisille potilaille heidän painonpudotuksensa tehostamiseksi stimuloimalla termogeneesiä ja lipolyysiä sekä säilyttämällä laihaa painoa. Tämä hoito, jossa käytetään efedriiniä fosfodiesteraasi-inhibiittorin (kofeiinin tai teofylliinin) kanssa, on laajalti dokumentoitu turvalliseksi ja tehokkaaksi lääketieteellisessä painonpudotuksessa, mutta sitä ei ole sovellettu post-bariatrisen leikkauksen potilaille lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa. Alustavien tutkimusten mukaan tämän hoidon pitäisi olla tehokasta erityisesti hoidettaessa leikkauksen jälkeisiä potilaita, joilla on edelleen vaikeuksia laihduttaa hyvästä aktiivisuustasosta ja merkittävästä kalorirajoituksesta huolimatta.

Kliininen merkitys:

Raum ja muut ovat hoitaneet potilaita, joiden aineenvaihdunta on alhainen lääketieteellisen ja bariatrisen leikkauksen aiheuttaman painonpudotuksen aikana, useiden vuosien ajan efedriinillä yhdessä kofeiinin ja/tai teofylliinin kanssa. Kaikki alla hahmoteltu kirjallisuus viimeisen 40 vuoden ajalta on tehty vain lääketieteellisen painonpudotuksen aikana. Leikkauspotilailla ei ole satunnaistettuja tutkimuksia. Abstrakteja ja asiantuntijalausuntoja on julkaistu, mutta ilman satunnaistamista tai sokaisua.

Efedriinistä on tullut kiistanalainen huolimatta huomattavia todisteita sen turvallisesta ja tehokkaasta hengitysteiden resistenssin (astman) hoidosta 50 vuoden ajan ja sen käytöstä lääketieteelliseen painonpudotukseen (REE:n stimuloimiseen ja laihan painon vähenemisen estämiseen) vuodesta 1974 lähtien. Yhdistäminen sääntelemättömään elintarvikelisäaineeseen, efedra, aiheutti alkuperäiset ongelmat, jotka liittyivät epäasianmukaiseen annostukseen, lääkärin valvonnan puutteeseen potilaiden valinnassa ja sensaatiomaiseen maallikkoon, jota vertaisarvioidut tutkimukset eivät tue aiempien myönteisten tutkimusten kanssa. Toiseksi efedriinin ja pseudoefedriinin käyttö substraattina metamfetamiinin laittomassa valmistuksessa aiheutti lisäperusteetonta pelkoa. Koska efedriini kofeiinin tai teofylliinin kanssa on yksi harvoista lääkeyhdistelmistä, jotka voivat mahdollisesti kääntää alhaisen REE-arvon ja mahdollistaa onnistuneen painonpudotuksen bariatrisen leikkauksen jälkeen, tarvitaan satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus sen määrittämiseksi, onko tämä vaikutus tilastollisesti ja kliinisesti merkittävä potilailla, joilla on bariatrinen kirurgia.

ERITYISET TAVOITTEET Tausta ja nykyinen tutkimus Bariatrisen leikkauksen jälkeen aineenvaihduntanopeus laskee toissijaisesti sympaattisen aktiivisuuden ja vähärasvaisen ruumiinmassan vähenemisen vuoksi, mikä estää optimaalisen painonpudotuksen (1-3). Potilaat, jotka saavuttavat tämän "tasangon" painonpudotuksen aikana, olipa kyseessä lääketieteellinen tai kirurginen, tunnetaan hyvin. Tasanne saavutetaan, kun poltettujen ja kulutettujen kalorien välillä ei ole enää merkittävää eroa. Yhtälöä voidaan muokata kummassakin päässä. Runsas kalorien saanti on ylivoimaisesti yleisin syy painonpudotuksen puutteeseen. Annettu neuvo on vähentää kalorien saantia. On kuitenkin olemassa suuri alaryhmä henkilöitä, joiden aineenvaihduntanopeus (mitataan lepoenergian kulutuksena - REE tai lepoaineenvaihduntanopeus - RMR) laskee, vaikka kalorien saanti on pysynyt alhaisena. Raum (3) on rutiininomaisesti mitannut REE:tä bariatrisen kirurgian potilailla 10 vuoden ajan. Alhainen REE liittyy yleensä alentuneeseen painonpudotukseen. Satojen potilaiden REE:n on todettu laskeneen merkittävästi normaalista (90-s100 %) 45-80 %:iin ja keskimäärin 65 %:iin. Näillä potilailla on 500 - yli 1000 kcal alijäämä päivässä, jonka he polttaisivat normaalilla REE:llä. Joidenkin potilaiden on kulutettava alle 700-1000 kcal/vrk pelkästään painonsa ylläpitämiseksi.

REE:tä, sympaattista aktiivisuutta, ruskean rasvakudoksen aktiivisuutta lisääviä menetelmiä ovat liikunta ja useat lääkkeet, mukaan lukien katekiinit (vihreä tee), kofeiini tai teofylliini efedriinin kanssa ja kapsaisiini (1). Monet kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet efedriinin vaikutuksen painonpudotukseen (4-7). Efedriinin merkittävän aineenvaihduntaa lisäävän vaikutuksen uskotaan olevan yksi painonpudotuksen mekanismeista. Ruskean rasvakudoksen stimuloinnin uskottiin myötävaikuttavan 15 %:iin termogeneesin lisääntymisestä ja loput lihasten termogeneesistä (8). Efedriinin ja metyyliksantiinien (kofeiinin ja/tai teofylliinin) yhdistelmien on havaittu olevan vieläkin tehokkaampia aineenvaihdunnan nopeuksissa. Nämä vaikutukset olivat huomattavimpia lihavuuden jälkeisillä potilailla, jotka olivat laihtuneet jonkin verran ja joiden aineenvaihduntanopeus oli alentunut. REE lisääntyi 8 % liikalihavuuden jälkeisillä, mutta sillä ei ollut vaikutusta laihoihin koehenkilöihin. Aiemmin lihavilla koehenkilöillä efedriini-metyyliksantiini-yhdistelmä normalisoi viallisen termogeenisen vasteen aterialle (9). 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa, jossa 20 mg efedriiniä ja 200 mg kofeiinia tid satunnaistettiin lumelääkkeeseen. Efedriini/kofeiiniryhmä menetti 17,5 % kehon painostaan ​​ja 25 % painon laskusta johtui termogeneesistä (10). Efedriinin termogeeninen vaikutus voidaan menettää hoidon alussa, mutta se palautuu lisäämällä aminofylliiniä (11).

Efedriinin vaikutusta kehon koostumukseen on tutkittu. Kahdelle ryhmälle annettiin erittäin vähäkalorinen ruokavalio. Plasebo tai efedriini yhdistelmänä metyyliksantiinien ja/tai aspiriinin (110 mg tid) kanssa tai ilman niitä 8 viikon tutkimuksessa ei osoittanut sivuvaikutuksia. Efedriiniryhmät menettivät 4,5 kg enemmän rasvaa ja 2,5 kg vähemmän laihaa kuin lumelääke, mikä merkitsee merkittäviä eroja. REE laski 13 % lumeryhmässä, mutta vain 8 % efedriiniryhmissä (18).

Muutamia esimerkkejä kirjallisuudesta korostettiin edellä, jotka kuvastavat samanlaisia ​​tutkimuksia, jotka löytyvät laajoista efedriinin katsauksista painonpudotukseen (19-26), energiatasapainoon ja termogeneesiin (27, 28).

Viimeaikaiset kiistat efedriinin turvallisuudesta ovat käyneet läpi, koska 1990-luvun lopulla markkinoitiin laajalti kasviperäistä elintarvikelisäainetta, efedraa. Efedriiniä oli käytetty kiistattomasti 1960-luvulta tähän asti. Monia anekdoottisia raportteja levitettiin, mukaan lukien yli 18 000 tapausraporttia. Nämä ja 550 tutkimusta arvioitiin meta-analyysissä (30). Näistä raporteista alle 10 % kokeista voitiin arvioida tieteellisesti, ja näistä vain 22 koostui lumelääkkeestä, jossa oli efedriiniä, efedraa, kofeiinia tai muita yrttejä. Nämä jäljellä olevat tutkimukset osoittivat 2,2-3,6-kertaisen lisääntymisen yhdessä tai useammassa seuraavista ryhmitellyistä subjektiivisista vaivoista, psykologisista, maha-suolikanavan, autonomisten oireiden ja/tai sydämentykytysten oireista. Oletettavasti muut 90 % varsinaisista kokeista eivät testanneet tai eivät korostaneet näitä oireita. Muissa julkaisuissa (31-33), jotka olivat katsauksia erityyppisistä raporteista (ei suunniteltuja tutkimuksia), kuvattiin akuutteja myrkytystapauksia, jotka johtivat aivohalvauksiin, sydänkohtauksiin, kohtauksiin ja jopa kuolemaan. Koska raporteissa olevat tiedot olivat hallitsemattomia, annokset, yhdistelmät muiden lääkkeiden kanssa ja altistuksen tiheys tai kesto olivat tuntemattomia, he pystyivät vain toteamaan, olivatko yhteydet efedraan mahdollisia vai todennäköisiä.

Muut tutkimukset eivät havainneet merkittäviä haittavaikutuksia tai vain tilapäisiä vähäisiä vaikutuksia efedralla, efedriinillä ja kofeiinilla (13, 14, 34-37). Nämä tutkimukset olivat kaksoissokkoutettuja lumekontrolloituja valituissa populaatioissa. Useissa kliinisissä painonpudotustutkimuksissa on mitattu efedriinin (30, 60 ja 150 mg päivässä) ja kofeiinin (300 - 600 mg päivässä) yhdistelmien kroonisia ja akuutteja vaikutuksia 180 potilaalle 24 viikon aikana (10, 12-15). . Akuutisti keskimääräinen valtimopaine nousee 9 mm/Hg ja pulssi 7 lyöntiä minuutissa. Kahdeksaan viikkoon mennessä efedriinin alun perin havaitut sivuvaikutukset vapina, unettomuus, huimaus ja verenpaine olivat samat kuin lumelääkkeellä. Joissakin tutkimuksissa sivuvaikutuksia havaittiin vain suurimmalla annoksella 50 mg tid (16). Efedriiniannoksella 25 mg ja kofeiinia 200 mg tid 10 päivän ajan ei havaittu haitallisia vaikutuksia sydän- ja verisuonitoimintoihin mitattuna rintakehän bioimpedanssilla, automaattisella verenpainemittauksella, jatkuvalla elektrokardiografisella tallennuksella tai ergometrisellä harjoituksella (17).

Näiden kahden vastakkaisen tietojoukon välinen ero osoittaa, että efedriiniä sisältävien yhdisteiden sääntelemätöntä käyttöä tuntemattomissa ja mahdollisesti tappavissa annoksissa herkissä populaatioissa ei pidä rohkaista. Mutta valmisteissa, joissa annostus tunnetaan ja valvotaan asianmukaisesti valituissa populaatioissa, efedriini ja kofeiini on turvallista ja tehokasta.

Referenssit saatavilla pyynnöstä.

KOKEELLINEN TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Potilaille, jotka ovat lääkinnällisesti hyväksytty mahalaukun ohitusleikkaukseen ja jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit tai joita ei ole eliminoitu poissulkemiskriteerien perusteella, tarjotaan mahdollisuus ilmoittautua tutkimukseen.

Potilaat otetaan mukaan tutkimukseen, IRB-suostumukset hankitaan ja satunnaistetaan hoito- tai kontrolliryhmiin ennen leikkausta. Potilaat seuraavat kaikkia tavanomaisia ​​leikkauksia edeltäviä ja postoperatiivisia kirurgisia ja lääketieteellisiä tutkimuksia ja hoitoa. Tämä sisältää perustason lepoenergian kulutuksen (REE) ja kehon koostumuksen mittauksen (BC) ennen leikkausta. Opintokäynnit tapahtuvat yleensä samoihin aikoihin kuin normaalit seurantakäynnit ja vitaaliarvot ja painot.

Potilaat alkavat ottaa efedriini/kofeiini- tai lumekapseleita 5 viikon kuluttua leikkauksesta asteittain kapenevana annoksena ylöspäin alkaen yhdestä kapselista päivässä ja lisäämällä joka viikko yhdellä kapselilla, kunnes ottavat kolme kapselia päivässä. Hoitoryhmälle tämä olisi 75 mg efedriiniä ja 600 mg kofeiinia päivässä. Kahdeksan viikon kuluttua leikkauksesta he palaavat toimistokäynnille, elintoiminnot otetaan, BC tehty, oireiden tarkistuslista on täytetty ja tarkistettu, ja jos he eivät koe merkittäviä sivuvaikutuksia, heille annetaan 6 viikon määrä kapseleita. 14 viikon kuluttua leikkauksesta he käyvät toimistossa, jossa elintoiminnot on otettu, oireiden tarkistuslista on täytetty ja tarkistettu ja heille annetaan vielä 6 viikon kapseleita. 20 viikon kuluttua leikkauksesta he käyvät toimistolla, jossa on otettu elintoiminnot, oireiden tarkistuslista on täytetty ja tarkistettu, ja REE-tutkimus hankitaan Good Samaritan -sairaalasta ja kehon koostumuksesta bioimpedanssilla klinikalla ja heille annetaan vielä 6 viikon määrä kapseleita. 26 viikon kuluttua leikkauksesta he käyvät toimistossa, jossa elintoiminnot on otettu, oireiden tarkistuslista on täytetty ja tarkistettu ja heille annetaan vielä 6 viikon kapseleita. 32 viikon kuluttua leikkauksesta he palaavat toimistokäynnille elintoimintojen selvittämiseksi, oireiden tarkistuslista ja REE-tutkimus hankitaan Good Samaritan -sairaalassa ja kehon koostumus bioimpedanssin avulla klinikalla. Heille annetaan kapseleiden kapseleita, jotka valmistetaan 3 viikon aikana.

Yllä mainituilla klinikkakäynneillä selvitetään elintärkeät toiminnot ja paino. Potilailta kysytään mahdollisista sivuvaikutuksista. Heitä kannustetaan myös soittamaan käyntien välillä, jos heillä on jatkuvia sivuvaikutuksia, ja heille annetaan oireiden tarkistuslista, jota voidaan verrata puhelimitse. Näillä käynneillä tarjotaan tuttuun tapaan rutiininomaista lääketieteellistä ja kirurgista hoitoa. Verenpaineen, diabeteksen, hyperlipidemian, ravitsemuksellisten puutteiden ja muiden lääkkeiden mukautukset käsitellään ja käsitellään normaalisti. Kaikki kirurgiset toimenpiteet haavaongelmien, tyrän tai muiden komplikaatioiden vuoksi hoidetaan ja rutiiniverikokeet tai muut tarvittavat diagnostiset testit tehdään. Jos verenpainetta ei saada hallintaan < 140/80 tai pulssi < 100 tai potilaalla ilmenee liiallisia adrenergisiä sivuvaikutuksia, hoito keskeytetään, mutta potilas jatkaa tavanomaista lääketieteellistä ja kirurgista seurantaa. Tutkijat jatkavat mittausten keräämistä potilaista, jotka eivät kestä hoitoa, tutkimuksen loppuun asti. Potilaat voivat kuitenkin vetäytyä milloin tahansa ilman seurauksia ja saavat jatkossakin säännöllistä hoitoa.

Kehon koostumus mitataan kehon impedanssianalyysillä RJL Systemsin (Michigan) Quantum III BIA:lla. Tämä on korkealaatuinen, toistettava järjestelmä, jossa elektrodit asetetaan käsiin ja jalkoihin. Vaikka DEXA-kehon skannaukset voivat tarjota yksityiskohtaisempaa tietoa, näiden mittausten tutkimuskustannukset tässä tutkimuksessa ylittäisivät pelkän lääkkeiden kustannukset. Tutkijoilla on klinikalla kolme RJL-järjestelmää ja kokonaiskehon rasvaton massa vertaa hyvin DEXA:lla saatuja vertailukelpoisia mittauksia.

REE mitataan käyttämällä Sensor Medicsin epäsuoraa kalorimetriä O2- ja CO2-mittauksilla REE:n laskemiseksi. Tämän laitteen sijaitsee ja hallinnoi Good Samaritan Hospital -sairaalan hengitysterapiaosasto, ja se on kalibroitu, testattu ja käytetty muissa rahoitetuissa tutkimuksissa. Testi tehdään paastossa, ilman aamulääkkeitä, minimaalisella testausta edeltävällä aktiivisuudella (15 minuuttia levossa ennen testin aloittamista) ja normaali nestetasapaino. Laite kalibroidaan ennen jokaista testiä.

Kehon painot mitataan elektronisella vaa'alla, kapasiteetti 800 puntaa, kengät pois ja potilaita kehotetaan käyttämään samoja kevyitä vaatteita jokaisella käynnillä. Vaa'an kalibrointi tarkistetaan neljännesvuosittain (edellytys nykyisten ja aikaisempien tutkimusten osalta).

Tutkijat käyttävät Welch-Allynin automaattista mansettia verenpaineen ja pulssin mittaamiseen. Jokaisella käynnillä tehdään kaksi mittausta kummastakin käsistä. Tutkijoilla on usean kokoiset hihansuut, jotka vastaavat olkavarren halkaisijaa. Kalibrointi tarkistetaan neljännesvuosittain tutkimusprotokollan edellyttämällä tavalla.

Tehoanalyysi suoritettiin aiempien tutkimustemme tuloksilla ei-satunnaistetuilla henkilöillä, joita hoidettiin 2 kuukautta.