Behandling av låg metabolisk frekvens efter bariatrisk kirurgi

Forskningsmål:

Det primära målet är att tillämpa en effektiv medicinsk viktminskningsbehandling på patienter efter bariatrisk kirurgi för att förbättra deras viktminskning genom stimulering av termogenes och lipolys och bibehållande av mager kroppsmassa. Denna behandling med efedrin med fosfodiesterashämmare (koffein eller teofyllin) har i stor utsträckning dokumenterats som säker och effektiv i den medicinska viktminskningsmiljön men har inte tillämpats på patienter efter bariatrisk kirurgi i en placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad studie. Från preliminära studier bör denna behandling vara effektiv, särskilt vid behandling av postoperativa patienter som fortsätter att ha svårt att gå ner i vikt trots goda aktivitetsnivåer och betydande kalorirestriktioner.

Klinisk relevans:

Raum och andra har behandlat patienter som uppvisar låga metaboliska hastigheter under medicinsk och bariatrisk kirurgi inducerad viktminskning i många år med efedrin i kombination med koffein och/eller teofyllin. All litteratur som beskrivs nedan under de senaste 40 åren har endast utförts under medicinsk viktminskning. Det finns inga randomiserade studier på kirurgiska patienter. Sammanfattningar och expertrapporter har publicerats men utan randomisering eller förblindande.

Efedrin har blivit kontroversiellt trots betydande bevis på dess säkra och effektiva behandling av luftvägsmotstånd (astma) i 50 år, och dess användning för medicinsk viktminskning (för att stimulera REE och förhindra förlust av mager kroppsmassa) sedan 1974. En förening med en icke-reglerad livsmedelstillsats, ephedra utlöste de initiala problemen med olämplig dosering, bristande läkarövervakning för patienturval och sensationellism i lekmannapressen utan stöd av fackgranskade studier för att motsäga tidigare positiva studier. För det andra orsakade användningen av efedrin och pseudoefedrin som substrat för den illegala tillverkningen av metamfetamin en aura av ytterligare orimligt oro. Eftersom efedrin med koffein eller teofyllin är en av få läkemedelskombinationer som potentiellt kan vända en låg REE och möjliggöra en framgångsrik viktminskning efter bariatrisk kirurgi, behövs en randomiserad, kontrollerad studie för att avgöra om denna effekt är statistiskt och kliniskt signifikant hos patienter som har bariatrisk kirurgi.

SÄRSKILDA MÅL Bakgrund och aktuell forskning Efter överviktskirurgi minskar ämnesomsättningen sekundärt till en minskning av sympatisk aktivitet och mager kroppsmassa, vilket förhindrar optimal viktminskning (1-3). Patienter som når denna "platå" under viktminskning, oavsett om det är medicinskt eller kirurgiskt, är väl känt. Platån nås när det inte längre finns någon signifikant skillnad mellan förbrända kalorier och förbrukade kalorier. Ekvationen kan modifieras i båda ändar. Högt kaloriintag är den i särklass vanligaste orsaken till bristande viktminskning. Råden som ges är att minska kaloriintaget. Det finns dock en stor undergrupp av individer vars ämnesomsättning (mätt som Resting Energy Expenditure - REE eller Resting Metabolic Rate - RMR) minskar medan kaloriintaget har varit lågt. Raum (3) har rutinmässigt mätt REE hos patienter med bariatrisk kirurgi i 10 år. En låg REE är vanligen förknippad med en minskad viktminskningshastighet. Hundratals patienter har visat sig ha REEs signifikant deprimerade från normala (90-s100%) till ett intervall på 45% till 80% och ett medelvärde av 65%. Dessa patienter har ett underskott på 500 till mer än 1000 kcal per dag som de skulle bränna med en normal REE. Vissa patienter måste konsumera mindre än 700 till 1000 kcal/dag bara för att behålla sin vikt.

Metoderna för att öka REE, sympatisk aktivitet, brun fettvävnadsaktivitet inkluderar träning och flera läkemedel inklusive katekiner (grönt te), koffein eller teofyllin med efedrin och capsaicin (1). Många kliniska prövningar har visat effekten av efedrin på viktminskning (4-7). En betydande effekt av efedrin på att öka ämnesomsättningen tros vara en av mekanismerna för viktminskning. Stimulering av brun fettvävnad ansågs bidra till 15 % av ökningen av termogenes och resten på grund av termogenes i muskler (8). Kombinationer av efedrin med metylxantiner (koffein och/eller teofyllin) har noterats vara ännu mer effektiva för att höja ämnesomsättningen. Dessa effekter var mest anmärkningsvärda hos post-överviktiga patienter som hade en del gått ner i vikt och hade sänkt ämnesomsättning. REE ökade med 8 % hos personer med fetma men hade ingen effekt hos magra personer. Hos de tidigare överviktiga försökspersonerna normaliserade efedrin-metylxantin-kombinationen det defekta termogena svaret på en måltid (9). I en 24-veckors studie med 20 mg efedrin och 200 mg koffein randomiserades tid med placebo. Efedrin/koffeingruppen tappade 17,5 % av kroppsvikten med 25 % av viktminskningen tillskriven termogenes (10). Den termogena effekten av efedrin kan gå förlorad tidigt i behandlingen men återställs med tillsats av aminofyllin (11).

Effekten av efedrin på kroppssammansättningen har studerats. Två grupper fick en mycket lågkaloridiet. Placebo eller efedrin i kombinationer med eller utan metylxantiner och/eller acetylsalicylsyra (110 mg tid) i en 8 veckor lång studie visade inga biverkningar. Efedringrupperna tappade 4,5 kg mer fett och 2,5 kg mindre magert än placebo, signifikanta skillnader. REE föll med 13 % i placebogruppen, men endast 8 % i efedringrupperna (18).

Några exempel på litteraturen lyftes ovan fram som återspeglar liknande studier som kan hittas i omfattande recensioner av efedrin på viktminskning (19-26), energibalans och termogenes (27,28).

Betydande kontroverser på senare tid om säkerheten för efedrin har inträffat på grund av den utbredda användningen av en växtbaserad livsmedelstillsats, efedra, som marknadsförs brett med början i slutet av 1990-talet. Efedrin hade använts utan kontroverser från 1960-talet fram till denna tid. Många anekdotiska rapporter cirkulerade, inklusive över 18 000 fallrapporter. Dessa och 550 studier granskades i en metaanalys (30). Av dessa rapporter kunde mindre än 10 % av försöken utvärderas vetenskapligt och av dessa bestod endast 22 av placebo med någon kombination av efedrin, efedra, koffein eller andra örter. Dessa återstående studier visade en 2,2- till 3,6-faldig ökning av ett eller flera av följande grupperade subjektiva besvär, psykologiska, gastrointestinala, autonoma symtom och/eller hjärtklappning. Förmodligen testade de andra 90 % av de faktiska försöken inte eller lyfte inte fram dessa symtom. Andra artiklar (31-33) som var genomgångar av olika typer av rapporter (ej designade studier) beskrev fall av akut berusning som resulterade i stroke, hjärtinfarkt, kramper och till och med dödsfall. På grund av den okontrollerade karaktären hos uppgifterna i rapporterna, doser, kombinationer med andra läkemedel och exponeringsfrekvens eller varaktighet var okända, kunde de bara ange om sambanden med ephedra var möjliga eller sannolika.

Annan forskning observerade inga signifikanta negativa effekter eller endast tillfälliga mindre effekter med efedra, efedrin och koffein (13, 14, 34-37). Dessa studier var dubbelblinda placebokontrollerade i utvalda populationer. Flera kliniska viktminskningsförsök har mätt de kroniska och akuta effekterna av kombinationer av efedrin (30, 60 och 150 mg per dag) med koffein (300 till 600 mg per dag) upp till 180 försökspersoner under 24 veckor (10, 12-15) . Akut ökar medelartärtrycket med 9 mm/Hg och pulsen med 7 slag per minut. Efter 8 veckor var biverkningarna av tremor, sömnlöshet, yrsel och blodtryck som initialt noterades med efedrin lika med placebo. I vissa studier sågs biverkningar endast vid den högsta dosen på 50 mg tid (16). Inga negativa effekter noterades med en dos av efedrin 25 mg och koffein 200 mg tre gånger dagligen under 10 dagar på kardiovaskulär funktion mätt med thorax bioimpedans, automatisk sfygmomanometri, kontinuerlig elektrokardiografisk registrering eller ergometrisk träning (17).

Skillnaden mellan dessa två kontrasterande uppsättningar av data visar att oreglerad användning av efedrininnehållande föreningar i okända och potentiellt dödliga doser i känsliga populationer inte ska uppmuntras. Men i preparat där doseringen är känd och kontrollerad, givet i lämpligt utvalda populationer, är efedrin med koffein säkert och effektivt.

Referenser finns tillgängliga på begäran.

EXPERIMENTELL STUDIEDESIGN Patienter som har blivit medicinskt godkända för gastric bypass-kirurgi och som uppfyller inklusionskriterierna eller inte elimineras av exkluderingskriterierna kommer att erbjudas möjligheten att registrera sig i studien.

Patienter kommer att inkluderas i studien, IRB-medgivanden erhålls och randomiseras till behandlings- eller kontrollgrupper före operation. Patienterna kommer att följa alla vanliga preoperativa och postoperativa kirurgiska och medicinska utredningar och vård. Detta inkluderar en baslinje för viloenergiförbrukning (REE) och mätning av kroppssammansättning (BC) före operation. Studiebesök kommer vanligtvis att ske samtidigt som normala uppföljningsbesök och vitala tecken och vikter.

Patienterna kommer att börja ta efedrin/koffein eller placebokapslar 5 veckor efter operationen i en gradvis avtagande dos uppåt som börjar med en kapsel dagligen och ökar varje vecka med en kapsel tills de tar tre kapslar per dag. För behandlingsgruppen skulle detta vara 75 mg efedrin och 600 mg koffein per dag. Vid 8 veckor efter operationen kommer de att återvända för ett kontorsbesök, vitala tecken tagna, BC gjort, symtomchecklistan ifylld och granskad, och om de inte upplever några betydande biverkningar kommer de att ges en 6 veckors leverans av kapslar. 14 veckor efter operationen har de ett kontorsbesök med vitala tecken, symtomchecklista ifylld och granskad och ges ytterligare 6 veckors förråd av kapslar. 20 veckor efter operationen har de ett kontorsbesök med vitala tecken tagna, symtomchecklista ifylld och granskad, och en REE-studie kommer att erhållas på barmhärtiga samarits sjukhus och kroppssammansättning genom bioimpedans på kliniken och ges ytterligare 6 veckors förråd av kapslar. Vid 26 veckor efter operationen har de ett kontorsbesök med vitala tecken, symtomchecklista ifylld och granskad och ges ytterligare 6 veckors förråd av kapslar. Vid 32 veckor efter operationen kommer de att återvända för ett kontorsbesök för vitala tecken, en symtomchecklista och en REE-studie kommer att erhållas på barmhärtighetssjukhuset och kroppssammansättning genom bioimpedans på kliniken. De kommer att få en avsmalnande förpackning med kapslar som kommer att utföras under 3 veckor.

Vid klinikbesök noteras ovan vital tecken och kroppsvikt kommer att erhållas. Patienterna kommer att förhöras om eventuella biverkningar. De kommer också att uppmuntras att ringa mellan besöken om de har kvarstående biverkningar, och kommer att få en symtomchecklista att jämföra via telefon. Som vanligt kommer rutinmässig medicinsk och kirurgisk vård att ges vid dessa besök. Justeringar av mediciner för blodtryck, diabetes, hyperlipidemi, näringsbrister och så vidare kommer att behandlas och behandlas som vanligt. Eventuella kirurgiska ingrepp för sårproblem, bråck eller andra komplikationer kommer att behandlas och rutinmässiga blodprover eller andra diagnostiska tester som behövs kommer att göras. Om blodtrycket inte kan kontrolleras till < 140/80, eller puls < 100, eller patienten upplever överdrivna adrenerga biverkningar, kommer behandlingen att avbrytas, men patienten kommer att fortsätta med vanlig uppföljning av medicinsk och kirurgisk vård. Utredarna kommer att fortsätta att samla in mätningar på patienter som inte kan tolerera behandlingen fram till slutet av studien. Patienter kan dock dra sig tillbaka när som helst utan efterverkningar och kommer att fortsätta att få regelbunden vård.

Kroppssammansättningen kommer att mätas genom kroppsimpedansanalys med en Quantum III BIA från RJL Systems (Michigan). Detta är ett högkvalitativt, reproducerbart system som använder elektrodplacering på händer och fötter. Även om DEXA-kroppsskanningar kan ge mer detaljerad information, skulle forskningskostnaden för dessa mätningar i denna studie överstiga kostnaden för enbart medicinerna. Utredarna har tre RJL-system på kliniken och den totala kroppens magra massa jämför väl med de jämförbara mätningarna som erhållits med DEXA.

REE mäts med en Sensor Medics indirekt kalorimeter med O2- och CO2-mätningar för att beräkna REE. Denna utrustning är lokaliserad och hanteras av andningsterapiavdelningen vid Good Samaritan Hospital och har kalibrerats, testats och använts i andra finansierade forskningsstudier. Testet görs fastande, utan morgonmediciner med minimal förtestaktivitet (15 minuter i vila innan teststart) och normal vätskebalans. Utrustningen kalibreras före varje test.

Kroppsvikter erhålls på en elektronisk våg, kapacitet 800 pund, med skorna av och patienterna rekommenderas att bära samma lättviktskläder vid varje besök. Vågens kalibrering kontrolleras kvartalsvis (ett krav för nuvarande och tidigare forskningsstudier).

Utredarna använder en Welch-Allyn automatisk manschett för blodtryck och puls. Två mätningar erhålls i varje arm vid varje besök. Utredarna har muddar i flera storlekar för att matcha överarmens diameter. Kalibrering kontrolleras kvartalsvis eftersom forskningsprotokoll har krävts.

Effektanalys utfördes med resultat från våra tidigare studier på icke-randomiserade försökspersoner som behandlats i 2 månader.