Traitement du faible taux métabolique après une chirurgie bariatrique

Objectifs de recherche:

L'objectif principal est d'appliquer un traitement médical efficace de perte de poids aux patients post-chirurgie bariatrique afin d'améliorer leur perte de poids grâce à la stimulation de la thermogenèse et de la lipolyse et à la rétention de la masse corporelle maigre. Ce traitement utilisant de l'éphédrine avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (caféine ou théophylline) a été largement documenté comme étant sûr et efficace dans le cadre d'une perte de poids médicale, mais n'a pas été appliqué aux patients post-chirurgie bariatrique dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo. D'après des études préliminaires, ce traitement devrait être efficace, en particulier dans le traitement des patients post-chirurgicaux qui continuent d'avoir des difficultés à perdre du poids malgré de bons niveaux d'activité et une restriction calorique importante.

Pertinence clinique :

Raum et d'autres ont traité pendant de nombreuses années des patients présentant de faibles taux métaboliques lors d'une perte de poids induite par une chirurgie médicale et bariatrique avec de l'éphédrine en association avec de la caféine et/ou de la théophylline. Toute la littérature décrite ci-dessous au cours des 40 dernières années a été menée uniquement pendant la perte de poids médicale. Il n'y a pas d'essais randomisés chez les patients chirurgicaux. Des résumés et des articles d'opinion d'experts ont été publiés, mais sans randomisation ni mise en aveugle.

L'éphédrine est devenue controversée malgré des preuves considérables de son traitement sûr et efficace de la résistance des voies respiratoires (asthme) pendant 50 ans, et de son utilisation pour la perte de poids médicale (pour stimuler les ETR et prévenir la perte de masse corporelle maigre) depuis 1974. Une association avec un additif alimentaire non réglementé, l'éphédra a déclenché les problèmes initiaux avec un dosage inapproprié, le manque de supervision médicale pour la sélection des patients et le sensationnalisme dans la presse profane non étayé par des études évaluées par des pairs pour contredire les études favorables précédentes. Deuxièmement, l'utilisation d'éphédrine et de pseudoéphédrine comme substrat pour la fabrication illégale de méthamphétamine a créé une aura d'appréhension encore plus irraisonnée. Étant donné que l'éphédrine avec de la caféine ou de la théophylline est l'une des rares combinaisons de médicaments qui peuvent potentiellement inverser un faible REE et permettre une perte de poids réussie après une chirurgie bariatrique, une étude randomisée et contrôlée est nécessaire pour déterminer si cet effet est statistiquement et cliniquement significatif chez les patients ayant chirurgie bariatrique.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES Contexte et recherche actuelle Suite à une chirurgie bariatrique, le taux métabolique diminue secondairement à une diminution de l'activité sympathique et de la masse corporelle maigre empêchant une perte de poids optimale (1-3). Les patients atteignant ce "plateau" lors d'une perte de poids, qu'elle soit médicale ou chirurgicale, sont bien connus. Le plateau est atteint lorsqu'il n'y a plus de différence significative entre les calories brûlées et les calories consommées. L'équation peut être modifiée à chaque extrémité. Un apport calorique élevé est, de loin, la raison la plus souvent invoquée pour ne pas perdre de poids. Le conseil prodigué est de diminuer l'apport calorique. Cependant, il existe un grand sous-groupe d'individus dont le taux métabolique (mesuré en tant que dépense énergétique au repos - REE ou taux métabolique au repos - RMR) diminue alors que l'apport calorique est resté faible. Raum (3) mesure régulièrement les ETR chez les patients en chirurgie bariatrique depuis 10 ans. Un faible REE est généralement associé à un taux de perte de poids réduit. Des centaines de patients se sont avérés avoir des REE significativement déprimés de la normale (90-s100%) à une plage de 45% à 80% et une moyenne de 65%. Ces patients ont un déficit de 500 à plus de 1000 kcal par jour qu'ils brûleraient avec un REE normal. Certains patients doivent consommer moins de 700 à 1000 kcal/jour juste pour maintenir leur poids.

Les méthodes pour augmenter les terres rares, l'activité sympathique, l'activité du tissu adipeux brun comprennent l'exercice et plusieurs médicaments, notamment les catéchines (thé vert), la caféine ou la théophylline avec de l'éphédrine et la capsaïcine (1). De nombreux essais cliniques ont démontré l'effet de l'éphédrine sur la perte de poids (4-7). On pense qu'un effet significatif de l'éphédrine sur l'augmentation du métabolisme est l'un des mécanismes de la perte de poids. On pense que la stimulation du tissu adipeux brun contribue à 15% de l'augmentation de la thermogenèse et le reste à la thermogenèse dans le muscle (8). Les combinaisons d'éphédrine avec des méthylxanthines (caféine et/ou théophylline) sont encore plus efficaces pour augmenter les taux métaboliques. Ces effets étaient plus notables chez les patients post-obèses qui avaient perdu du poids et avaient des taux métaboliques déprimés. REE a augmenté de 8% chez les post-obèses mais n'a eu aucun effet chez les sujets maigres. Chez les sujets auparavant obèses, la combinaison éphédrine-méthylxanthine a normalisé la réponse thermogénique défectueuse à un repas (9). Dans un essai de 24 semaines avec 20 mg d'éphédrine et 200 mg de caféine tid ont été randomisés avec un placebo. Le groupe éphédrine/caféine a perdu 17,5 % de son poids corporel, 25 % de la perte de poids étant attribuée à la thermogenèse (10). L'effet thermogénique de l'éphédrine peut être perdu au début du traitement, mais il est restauré avec l'ajout d'aminophylline (11).

L'effet de l'éphédrine sur la composition corporelle a été étudié. Deux groupes ont reçu un régime très faible en calories. Le placebo ou l'éphédrine en combinaison avec ou sans méthylxanthines et/ou aspirine (110 mg tid) dans un essai de 8 semaines n'a démontré aucun effet secondaire. Les groupes éphédrine ont perdu 4,5 kg de graisse en plus et 2,5 kg de maigre en moins que le groupe placebo, des différences significatives. REE a chuté de 13% dans le groupe placebo, mais seulement de 8% dans les groupes éphédrine (18).

Quelques exemples de la littérature ont été mis en évidence ci-dessus qui reflètent des études similaires qui peuvent être trouvées dans des revues approfondies de l'éphédrine sur la perte de poids (19-26), le bilan énergétique et la thermogenèse (27,28).

Une controverse récente considérable sur la sécurité de l'éphédrine est survenue en raison de l'utilisation généralisée d'un additif alimentaire à base de plantes, l'éphédra, largement commercialisé à partir de la fin des années 1990. L'éphédrine avait été utilisée sans controverse depuis les années 1960 jusqu'à cette époque. De nombreux rapports anecdotiques ont été diffusés, dont plus de 18 000 rapports de cas. Ces essais et 550 ont été passés en revue dans une méta-analyse (30). Parmi ces rapports, moins de 10 % des essais ont pu être évalués scientifiquement et parmi ceux-ci, seuls 22 consistaient en un placebo avec une combinaison d'éphédrine, d'éphédra, de caféine ou d'autres herbes. Ces études restantes ont démontré une augmentation de 2,2 à 3,6 fois d'une ou plusieurs des plaintes subjectives groupées suivantes, des symptômes psychologiques, gastro-intestinaux, autonomes et/ou des palpitations. Vraisemblablement, les autres 90 % des essais réels n'ont pas testé ou n'ont pas mis en évidence ces symptômes. D'autres articles (31-33) qui étaient des examens de divers types de rapports (études non conçues) décrivaient des cas d'intoxication aiguë entraînant des accidents vasculaires cérébraux, des crises cardiaques, des convulsions et même la mort. En raison de la nature non contrôlée des données dans les rapports, les doses, les combinaisons avec d'autres médicaments et la fréquence ou la durée de l'exposition étaient inconnues, ils ne pouvaient qu'indiquer si les associations avec l'éphédra étaient possibles ou probables.

D'autres recherches n'ont observé aucun effet indésirable significatif ou seulement des effets mineurs temporaires avec l'éphédra, l'éphédrine et la caféine (13, 14, 34-37). Ces études ont été contrôlées par placebo en double aveugle dans des populations sélectionnées. Plusieurs essais cliniques de perte de poids ont mesuré les effets chroniques et aigus de combinaisons d'éphédrine (30, 60 et 150 mg par jour) avec de la caféine (300 à 600 mg par jour) jusqu'à 180 sujets pendant 24 semaines (10, 12-15) . Aiguë, la pression artérielle moyenne est augmentée de 9 mm/Hg et le pouls de 7 battements par minute. À 8 semaines, les effets secondaires de tremblements, d'insomnie, d'étourdissements et de pression artérielle initialement notés avec l'éphédrine étaient égaux au placebo. Dans certaines études, les effets secondaires n'ont été observés qu'à la dose la plus élevée de 50 mg tid (16). Aucun effet indésirable n'a été noté avec une dose d'éphédrine 25 mg et de caféine 200 mg tid pendant 10 jours sur la fonction cardiovasculaire mesurée par bio-impédance thoracique, sphygmomanométrie automatique, enregistrement électrocardiographique continu ou exercice ergométrique (17).

La différence entre ces deux ensembles de données contrastées démontre que l'utilisation non réglementée de composés contenant de l'éphédrine à des doses inconnues et potentiellement mortelles dans les populations sensibles ne doit pas être encouragée. Mais dans les préparations où le dosage est connu et contrôlé, administré à des populations convenablement sélectionnées, l'éphédrine avec caféine est sûre et efficace.

Références disponibles sur demande.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE EXPÉRIMENTALE Les patients qui ont été médicalement autorisés à subir un pontage gastrique et qui répondent aux critères d'inclusion ou qui ne sont pas éliminés par les critères d'exclusion se verront offrir la possibilité de s'inscrire à l'étude.

Les patients seront inscrits à l'étude, les consentements de l'IRB seront obtenus et randomisés dans des groupes de traitement ou de contrôle avant la chirurgie. Les patients suivront tous les examens et soins chirurgicaux et médicaux préopératoires et postopératoires habituels. Cela comprend une dépense énergétique de base au repos (REE) et une mesure de la composition corporelle (BC) avant la chirurgie. Les visites d'étude auront généralement lieu en même temps que les visites de suivi normales et les signes vitaux et les poids obtenus.

Les patients commenceront à prendre des gélules d'éphédrine/caféine ou de placebo 5 semaines après la chirurgie, à une dose progressivement décroissante, en commençant par une gélule par jour et en augmentant chaque semaine d'une gélule jusqu'à la prise de trois gélules par jour. Pour le groupe de traitement, ce serait 75 mg d'éphédrine et 600 mg de caféine par jour. À 8 semaines après la chirurgie, ils reviendront pour une visite au bureau, les signes vitaux pris, la BC effectuée, la liste de contrôle des symptômes remplie et révisée, et s'ils ne ressentent aucun effet secondaire important, ils recevront un approvisionnement de 6 semaines de capsules. À 14 semaines après la chirurgie, ils ont une visite au bureau avec les signes vitaux pris, la liste de contrôle des symptômes remplie et examinée et reçoivent un autre approvisionnement de 6 semaines de capsules. À 20 semaines après la chirurgie, ils ont une visite au bureau avec les signes vitaux pris, la liste de contrôle des symptômes complétée et révisée, et une étude REE sera obtenue à l'hôpital Good Samaritan et la composition corporelle par bioimpédance à la clinique et recevra un autre approvisionnement de 6 semaines de capsules. À 26 semaines après la chirurgie, ils ont une visite au bureau avec les signes vitaux pris, la liste de contrôle des symptômes remplie et examinée et reçoivent un autre approvisionnement de 6 semaines de capsules. À 32 semaines après la chirurgie, ils reviendront pour une visite au bureau pour les signes vitaux, une liste de contrôle des symptômes et une étude REE seront obtenues à l'hôpital Good Samaritan et la composition corporelle par bioimpédance à la clinique. Ils recevront un pack conique de capsules qui sera réalisé sur 3 semaines.

Lors des visites à la clinique indiquées ci-dessus, les signes vitaux et le poids corporel seront obtenus. Les patients seront interrogés sur tout effet secondaire. Ils seront également encouragés à appeler entre les visites s'ils ont des effets secondaires persistants et recevront une liste de contrôle des symptômes à comparer par téléphone. Comme d'habitude, des soins médicaux et chirurgicaux de routine seront fournis lors de ces visites. Les ajustements des médicaments pour la pression artérielle, le diabète, l'hyperlipidémie, les carences nutritionnelles, etc. seront abordés et traités comme d'habitude. Toutes les interventions chirurgicales pour des problèmes de plaies, des hernies ou d'autres complications seront prises en charge et des tests sanguins de routine ou tout autre test de diagnostic nécessaire seront effectués. Si la pression artérielle ne peut pas être contrôlée à < 140/80, ou le pouls < 100, ou si le patient présente des effets secondaires adrénergiques excessifs, le traitement sera arrêté, mais le patient continuera avec les soins médicaux et chirurgicaux de suivi habituels. Les investigateurs continueront à collecter des mesures sur les patients incapables de tolérer le traitement jusqu'à la fin de l'étude. Les patients peuvent cependant se retirer à tout moment sans aucune répercussion et continueront à recevoir des soins réguliers.

La composition corporelle sera mesurée par analyse d'impédance corporelle avec un Quantum III BIA de RJL Systems (Michigan). Il s'agit d'un système reproductible de haute qualité utilisant le placement des électrodes sur les mains et les pieds. Bien que les analyses corporelles DEXA puissent fournir des informations plus détaillées, le coût de la recherche pour ces mesures dans cette étude dépasserait le coût des médicaments seuls. Les enquêteurs ont trois systèmes RJL dans la clinique et la masse maigre corporelle totale se compare bien aux mesures comparables obtenues avec le DEXA.

Le REE est mesuré à l'aide d'un calorimètre indirect Sensor Medics avec des mesures d'O2 et de CO2 pour calculer le REE. Cet équipement est situé et géré par le service de thérapie respiratoire du Good Samaritan Hospital et a été calibré, testé et utilisé dans d'autres études de recherche financées. Le test est effectué à jeun, sans médicaments du matin avec une activité pré-test minimale (15 minutes de repos avant le début du test) et un équilibre hydrique normal. L'équipement est calibré avant chaque test.

Les poids corporels sont obtenus sur une balance électronique d'une capacité de 800 livres, sans chaussures et il est conseillé aux patients de porter les mêmes vêtements légers à chaque visite. L'étalonnage de la balance est vérifié tous les trimestres (une exigence des études de recherche actuelles et antérieures).

Les enquêteurs utilisent un brassard automatique Welch-Allyn pour la tension artérielle et le pouls. Deux mesures sont obtenues dans chaque bras à chaque visite. Les enquêteurs ont des brassards de plusieurs tailles pour correspondre au diamètre du haut du bras. Étalonnage vérifié tous les trimestres comme l'exigent les protocoles de recherche.

Une analyse de puissance a été réalisée avec les résultats de nos études précédentes chez des sujets non randomisés traités pendant 2 mois.