Trattamento del basso tasso metabolico dopo la chirurgia bariatrica

Gli obiettivi della ricerca:

L'obiettivo primario è quello di applicare un efficace trattamento medico per la perdita di peso ai pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica per migliorare la loro perdita di peso attraverso la stimolazione della termogenesi e della lipolisi e il mantenimento della massa magra. Questo trattamento che utilizza efedrina con inibitore della fosfodiesterasi (caffeina o teofillina) è stato ampiamente documentato come sicuro ed efficace nell'ambito medico della perdita di peso, ma non è stato applicato a pazienti sottoposti a chirurgia post-bariatrica in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Da studi preliminari questo trattamento dovrebbe essere efficace, soprattutto nel trattamento di pazienti post-chirurgici che continuano ad avere difficoltà a perdere peso nonostante i buoni livelli di attività e la significativa restrizione calorica.

Rilevanza clinica:

Raum e altri hanno curato per molti anni pazienti che presentavano bassi tassi metabolici durante la perdita di peso indotta da chirurgia medica e bariatrica con efedrina in combinazione con caffeina e/o teofillina. Tutta la letteratura descritta di seguito negli ultimi 40 anni è stata condotta solo durante la perdita di peso medica. Non ci sono studi randomizzati in pazienti chirurgici. Sono stati pubblicati abstract e pareri di esperti, ma senza randomizzazione o blinding.

L'efedrina è diventata controversa nonostante le notevoli prove del suo trattamento sicuro ed efficace della resistenza delle vie aeree (asma) per 50 anni e il suo uso per la perdita di peso medica (per stimolare REE e prevenire la perdita di massa corporea magra) dal 1974. Un'associazione con un additivo alimentare non regolamentato, l'efedra, ha scatenato i problemi iniziali con dosaggio inappropriato, mancanza di supervisione medica per la selezione dei pazienti e sensazionalismo nella stampa non supportata da studi peer-reviewed per contraddire precedenti studi favorevoli. In secondo luogo, l'utilizzo di efedrina e pseudoefedrina come substrato per la produzione illegale di metanfetamine ha provocato un'aura di ulteriore irragionevole apprensione. Poiché l'efedrina con caffeina o teofillina è una delle poche combinazioni di farmaci che possono potenzialmente invertire un REE basso e consentire una perdita di peso riuscita dopo chirurgia bariatrica, è necessario uno studio randomizzato e controllato per determinare se questo effetto è statisticamente e clinicamente significativo nei pazienti con chirurgia bariatrica.

OBIETTIVI SPECIFICI Contesto e ricerca attuale Dopo la chirurgia bariatrica, il tasso metabolico diminuisce a causa di una diminuzione dell'attività simpatica e della massa corporea magra, impedendo una perdita di peso ottimale (1-3). I pazienti che raggiungono questo "plateau" durante la perdita di peso, sia essa medica o chirurgica, sono ben noti. Il plateau viene raggiunto quando non c'è più una differenza significativa tra calorie bruciate e calorie consumate. L'equazione può essere modificata a entrambe le estremità. L'elevato apporto calorico è, di gran lunga, il motivo più comune addotto per la mancanza di perdita di peso. Il consiglio fornito è quello di diminuire l'apporto calorico. Tuttavia, esiste un ampio sottogruppo di individui il cui tasso metabolico (misurato come dispendio energetico a riposo - REE o tasso metabolico a riposo - RMR) diminuisce mentre l'apporto calorico è rimasto basso. Raum (3) misura regolarmente l'REE nei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica da 10 anni. Un REE basso è comunemente associato a un ridotto tasso di perdita di peso. È stato riscontrato che centinaia di pazienti hanno REE significativamente depresso dal normale (90-s100%) a un intervallo dal 45% all'80% e una media del 65%. Questi pazienti hanno un deficit da 500 a più di 1000 kcal al giorno che brucerebbero con un normale REE. Alcuni pazienti devono consumare meno di 700-1000 kcal/giorno solo per mantenere il loro peso.

I metodi per aumentare l'REE, l'attività simpatica, l'attività del tessuto adiposo bruno includono l'esercizio e diversi farmaci tra cui catechine (tè verde), caffeina o teofillina con efedrina e capsaicina (1). Molti studi clinici hanno dimostrato l'effetto dell'efedrina sulla perdita di peso (4-7). Si ritiene che un effetto significativo dell'efedrina sull'aumento del metabolismo sia uno dei meccanismi per la perdita di peso. Si pensava che la stimolazione del tessuto adiposo bruno contribuisse al 15% dell'aumento della termogenesi e il resto fosse dovuto alla termogenesi nei muscoli (8). Le combinazioni di efedrina con metilxantine (caffeina e/o teofillina) sono note per essere ancora più efficaci nell'aumentare i tassi metabolici. Questi effetti erano più notevoli nei pazienti post-obesi che avevano perso un po' di peso e avevano un tasso metabolico depresso. REE è aumentato dell'8% nei soggetti post-obesi ma non ha avuto alcun effetto nei soggetti magri. Nei soggetti precedentemente obesi, la combinazione efedrina-metilxantina ha normalizzato la risposta termogenica difettosa a un pasto (9). In uno studio di 24 settimane con 20 mg di efedrina e 200 mg di caffeina tid sono stati randomizzati con placebo. Il gruppo efedrina/caffeina ha perso il 17,5% del peso corporeo con il 25% della perdita di peso attribuita alla termogenesi (10). L'effetto termogenico dell'efedrina può essere perso all'inizio del trattamento, ma viene ripristinato con l'aggiunta di aminofillina (11).

L'effetto dell'efedrina sulla composizione corporea è stato studiato. A due gruppi è stata somministrata una dieta a bassissimo contenuto calorico. Il placebo o l'efedrina in combinazione con o senza metilxantine e/o aspirina (110 mg tid) in uno studio di 8 settimane non hanno dimostrato effetti collaterali. I gruppi con efedrina hanno perso 4,5 kg in più di grasso e 2,5 kg in meno di magro rispetto al placebo, differenze significative. REE è sceso del 13% nel gruppo placebo, ma solo dell'8% nei gruppi efedrina (18).

Alcuni esempi della letteratura sono stati evidenziati sopra che riflettono studi simili che possono essere trovati in ampie revisioni dell'efedrina sulla perdita di peso (19-26), sul bilancio energetico e sulla termogenesi (27,28).

Una considerevole controversia recente sulla sicurezza dell'efedrina si è verificata a causa dell'uso diffuso di un additivo alimentare a base di erbe, l'efedra, ampiamente commercializzato a partire dalla fine degli anni '90. L'efedrina era stata usata senza polemiche dagli anni '60 fino a quel momento. Sono stati diffusi molti rapporti aneddotici, inclusi oltre 18.000 casi clinici. Questi e 550 studi sono stati esaminati in una meta-analisi (30). Di questi rapporti meno del 10% degli studi poteva essere valutato scientificamente e di questi solo 22 consistevano in un placebo con qualche combinazione di efedrina, efedra, caffeina o altre erbe. Questi studi rimanenti hanno dimostrato un aumento da 2,2 a 3,6 volte in uno o più dei seguenti disturbi soggettivi raggruppati, sintomi psicologici, gastrointestinali, autonomici e/o palpitazioni. Presumibilmente il restante 90% degli studi effettivi non ha testato o non ha evidenziato questi sintomi. Altri articoli (31-33) che erano revisioni di vari tipi di rapporti (studi non progettati) descrivevano casi di intossicazione acuta con conseguenti ictus, attacchi cardiaci, convulsioni e persino morte. A causa della natura incontrollata dei dati nelle segnalazioni, delle dosi, delle combinazioni con altri farmaci e della frequenza o durata dell'esposizione erano sconosciute, potevano solo affermare se le associazioni con l'efedra fossero possibili o probabili.

Altre ricerche non hanno osservato effetti avversi significativi o solo effetti minori temporanei con efedra, efedrina e caffeina (13, 14, 34-37). Questi studi erano controllati con placebo in doppio cieco in popolazioni selezionate. Numerosi studi clinici sulla perdita di peso hanno misurato gli effetti cronici e acuti delle combinazioni di efedrina (30, 60 e 150 mg al giorno) con caffeina (da 300 a 600 mg al giorno) fino a 180 soggetti per 24 settimane (10, 12-15) . In fase acuta, la pressione arteriosa media è aumentata di 9 mm/Hg e il polso di 7 battiti al minuto. Entro 8 settimane gli effetti collaterali di tremore, insonnia, vertigini e pressione sanguigna inizialmente osservati con efedrina erano uguali al placebo. In alcuni studi gli effetti collaterali sono stati osservati solo alla dose più alta di 50 mg tid (16). Non sono stati osservati effetti avversi con una dose di efedrina 25 mg e caffeina 200 mg tid per 10 giorni sulla funzione cardiovascolare misurata mediante bioimpedenza toracica, sfigmomanometria automatica, registrazione elettrocardiografica continua o esercizio ergometrico (17).

La differenza tra queste due serie contrastanti di dati dimostra che l'uso non regolamentato di composti contenenti efedrina in dosi sconosciute e potenzialmente letali nelle popolazioni suscettibili non deve essere incoraggiato. Ma nelle preparazioni in cui il dosaggio è noto e controllato, dato in popolazioni opportunamente selezionate, l'efedrina con caffeina è sicura ed efficace.

Referenze disponibili su richiesta.

DISEGNO DELLO STUDIO SPERIMENTALE Ai pazienti che sono stati autorizzati dal punto di vista medico per l'intervento chirurgico di bypass gastrico e soddisfano i criteri di inclusione o non sono eliminati dai criteri di esclusione verrà offerta l'opportunità di iscriversi allo studio.

I pazienti saranno arruolati nello studio, i consensi IRB ottenuti e randomizzati al trattamento o ai gruppi di controllo prima dell'intervento chirurgico. I pazienti seguiranno tutte le consuete indagini e cure mediche e chirurgiche preoperatorie e postoperatorie. Ciò include un dispendio energetico a riposo di base (REE) e la misurazione della composizione corporea (BC) prima dell'intervento chirurgico. Le visite di studio di solito si verificano negli stessi orari delle normali visite di follow-up e segni vitali e pesi ottenuti.

I pazienti inizieranno a prendere capsule di efedrina/caffeina o placebo a 5 settimane dopo l'intervento chirurgico in una dose gradualmente ridotta verso l'alto iniziando con una capsula al giorno e aumentando ogni settimana di una capsula fino a prendere tre capsule al giorno. Per il gruppo di trattamento questo sarebbe di 75 mg di efedrina e 600 mg di caffeina al giorno. A 8 settimane dall'intervento torneranno per una visita ambulatoriale, segni vitali rilevati, BC fatto, lista di controllo dei sintomi completata e rivista e, se non si verificano effetti collaterali significativi, verrà fornita una fornitura di capsule per 6 settimane. A 14 settimane dopo l'intervento chirurgico hanno una visita ambulatoriale con segni vitali rilevati, lista di controllo dei sintomi completata e rivista e ricevono un'altra fornitura di capsule per 6 settimane. A 20 settimane dall'intervento hanno una visita ambulatoriale con segni vitali rilevati, lista di controllo dei sintomi completata e rivista, e uno studio REE sarà ottenuto presso l'ospedale del Buon Samaritano e la composizione corporea mediante bioimpedenza nella clinica e riceverà un'altra fornitura di capsule per 6 settimane. A 26 settimane dall'intervento hanno una visita ambulatoriale con i segni vitali rilevati, la lista di controllo dei sintomi completata e rivista e ricevono un'altra fornitura di capsule per 6 settimane. A 32 settimane dall'intervento torneranno per una visita ambulatoriale per i segni vitali, una lista di controllo dei sintomi e uno studio REE saranno ottenuti presso l'ospedale del Buon Samaritano e la composizione corporea mediante bioimpedenza nella clinica. Riceveranno un pacchetto conico di capsule che verrà realizzato nell'arco di 3 settimane.

Alle visite cliniche indicate sopra verranno ottenuti i segni vitali e il peso corporeo. I pazienti saranno interrogati su eventuali effetti collaterali. Saranno inoltre incoraggiati a chiamare tra una visita e l'altra se hanno effetti collaterali persistenti e riceveranno una lista di controllo dei sintomi da confrontare al telefono. Come di consueto, durante queste visite saranno fornite cure mediche e chirurgiche di routine. Gli aggiustamenti dei farmaci per la pressione sanguigna, il diabete, l'iperlipidemia, le carenze nutrizionali e così via saranno affrontati e trattati come al solito. Eventuali interventi chirurgici per problemi di ferite, ernie o altre complicazioni saranno seguiti e verranno eseguiti esami del sangue di routine o qualsiasi altro test diagnostico necessario. Se la pressione arteriosa non può essere controllata a < 140/80, o il polso < 100, o il paziente manifesta effetti collaterali adrenergici eccessivi, il trattamento verrà interrotto, ma il paziente continuerà con le consuete cure mediche e chirurgiche di follow-up. Gli investigatori continueranno a raccogliere misurazioni su pazienti che non sono in grado di tollerare il trattamento fino alla fine dello studio. Tuttavia, i pazienti possono ritirarsi in qualsiasi momento senza alcuna ripercussione e continueranno a ricevere cure regolari.

La composizione corporea sarà misurata mediante analisi dell'impedenza corporea con un Quantum III BIA di RJL Systems (Michigan). Si tratta di un sistema riproducibile di alta qualità che utilizza il posizionamento degli elettrodi su mani e piedi. Sebbene le scansioni del corpo DEXA possano fornire informazioni più dettagliate, il costo della ricerca per queste misurazioni in questo studio supererebbe il costo dei soli farmaci. Gli investigatori hanno tre sistemi RJL nella clinica e la massa magra totale del corpo confronta bene le misurazioni comparabili ottenute con il DEXA.

Il REE viene misurato utilizzando un calorimetro indiretto Sensor Medics con misurazioni di O2 e CO2 per calcolare il REE. Questa apparecchiatura si trova e viene gestita dal Dipartimento di terapia respiratoria del Good Samaritan Hospital ed è stata calibrata, testata e utilizzata in altri studi di ricerca finanziati. Il test viene eseguito a digiuno, senza farmaci mattutini con un'attività minima prima del test (15 minuti a riposo prima dell'inizio del test) e un normale bilancio idrico. L'apparecchiatura viene calibrata prima di ogni test.

I pesi corporei sono ottenuti su una bilancia elettronica, capacità 800 libbre, senza scarpe e si consiglia ai pazienti di indossare gli stessi vestiti leggeri ad ogni visita. La calibrazione della bilancia viene controllata trimestralmente (un requisito di studi di ricerca attuali e precedenti).

Gli investigatori usano un bracciale automatico Welch-Allyn per la pressione sanguigna e il polso. Ad ogni visita si ottengono due misurazioni in ciascun braccio. Gli investigatori hanno polsini di diverse dimensioni per abbinare il diametro della parte superiore del braccio. Calibrazione controllata trimestralmente come richiesto dai protocolli di ricerca.

L'analisi della potenza è stata eseguita con i risultati dei nostri studi precedenti in soggetti non randomizzati trattati per 2 mesi.