Alacsony anyagcserearány kezelése Bariatric műtétet követően

Kutatási célok:

Az elsődleges cél egy hatékony orvosi súlycsökkentő kezelés alkalmazása bariátriai műtét utáni betegeknél, hogy fokozzák súlyvesztésüket a termogenezis és a lipolízis stimulálásával, valamint a sovány testtömeg megtartásával. Ezt az efedrinnel és foszfodiészteráz-gátlóval (koffeinnel vagy teofillinnal) végzett kezelést széles körben dokumentálták biztonságosnak és hatékonynak az orvosi fogyásban, de nem alkalmazták posztbariátriai sebészeti betegeknél egy placebo-kontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban. Az előzetes vizsgálatok szerint ennek a kezelésnek hatékonynak kell lennie, különösen a műtét utáni betegek kezelésében, akiknek továbbra is nehézségei vannak a fogyásban a jó aktivitási szint és a jelentős kalóriakorlátozás ellenére.

Klinikai relevancia:

Raum és mások hosszú évek óta kezelnek olyan betegeket, akiknél alacsony az anyagcsere sebessége az orvosi és a bariátriai műtétek által kiváltott fogyás miatt, efedrinnel, koffeinnel és/vagy teofillinnel kombinálva. Az alábbiakban az elmúlt 40 évre vonatkozó összes irodalom csak az orvosi fogyás során készült. Nincsenek randomizált vizsgálatok sebészeti betegeken. Kivonatokat és szakértői véleményeket publikáltak, de véletlenszerűsítés vagy vakítás nélkül.

Az efedrin ellentmondásossá vált, annak ellenére, hogy számos bizonyíték támasztja alá a légúti rezisztencia (asztma) biztonságos és hatékony kezelését 50 éve, és 1974 óta használják gyógyászati ​​​​fogyásban (a REE stimulálására és a sovány testtömeg-csökkenés megelőzésére). A nem szabályozott élelmiszer-adalékanyaggal, az efedrával való kapcsolat kiváltotta a kezdeti problémákat a nem megfelelő adagolással, a betegek kiválasztásához szükséges orvosi felügyelet hiányával és a laikus sajtóban megjelent szenzációhajhászással, amelyet a korábbi kedvező tanulmányoknak ellentmondó, szakértői vizsgálatokkal nem támasztott alá. Másodszor, az efedrin és a pszeudoefedrin szubsztrátként történő használata a metamfetamin illegális előállításához további indokolatlan aggodalom auráját váltotta ki. Mivel az efedrin koffeinnel vagy teofillinnel azon kevés gyógyszerkombinációk egyike, amelyek potenciálisan megfordíthatják az alacsony REE-t, és sikeres fogyást tesznek lehetővé bariátriai műtét után, randomizált, kontrollált vizsgálatra van szükség annak megállapítására, hogy ez a hatás statisztikailag és klinikailag szignifikáns-e azoknál a betegeknél, bariátriai műtét.

KÜLÖNLEGES CÉLKITŰZÉSEK Háttér és jelenlegi kutatások A bariátriai műtétet követően az anyagcsere sebessége másodlagosan csökken a szimpatikus aktivitás és a sovány testtömeg csökkenése miatt, ami megakadályozza az optimális fogyást (1-3). Jól ismerik azokat a betegeket, akik elérik ezt a „fennsíkot” a fogyás során, legyen az orvosi vagy sebészeti. A platót akkor érjük el, amikor már nincs jelentős különbség az elégetett és az elfogyasztott kalóriák között. Az egyenlet mindkét végén módosítható. A magas kalóriabevitel messze a leggyakoribb oka a fogyás elmaradásának. A kapott tanács az, hogy csökkentse a kalóriabevitelt. Az egyéneknek azonban van egy nagy alcsoportja, akiknek az anyagcsere sebessége (nyugalmi energiaráfordításként – REE vagy nyugalmi metabolikus ráta – RMR-ként mérve) csökken, miközben a kalóriabevitel alacsony maradt. Raum (3) 10 éven keresztül rutinszerűen méri a REE-t bariátriai sebészeti betegeknél. Az alacsony REE rendszerint csökkent súlyvesztési rátával jár. Több száz betegnél észlelték, hogy a REE-k szignifikánsan csökkentek a normálról (90-s100%) 45-80%-ra, átlagosan 65%-ra. Ezeknek a betegeknek napi 500-1000 kcal hiánya van, amit normál REE-vel elégetnének. Egyes betegeknek napi 700-1000 kcal-nál kevesebbet kell fogyasztaniuk, csak hogy megtartsák súlyukat.

A REE, a szimpatikus aktivitás, a barna zsírszövet aktivitásának növelésére szolgáló módszerek közé tartozik a testmozgás és számos gyógyszer, köztük a katechin (zöld tea), a koffein vagy a teofillin efedrinnel és a kapszaicin (1). Számos klinikai vizsgálat igazolta az efedrin hatását a súlycsökkenésre (4-7). Úgy gondolják, hogy az efedrinnek az anyagcserét fokozó jelentős hatása a fogyás egyik mechanizmusa. Úgy gondolták, hogy a barna zsírszövet stimulálása hozzájárul a termogenezis növekedésének 15%-ához, a fennmaradó rész pedig az izom termogenezisének köszönhető (8). Az efedrin és a metil-xantin (koffein és/vagy teofillin) kombinációja még hatékonyabban növeli az anyagcsere sebességét. Ezek a hatások a legfigyelemreméltóbbak az elhízás utáni betegeknél, akik közül néhányan lefogytak, és lelassult az anyagcsere. A REE 8%-kal nőtt a poszt-elhízottakban, de nem volt hatása a sovány alanyokra. A korábban elhízott alanyoknál az efedrin-metilxantin kombináció normalizálta az étkezésre adott hibás termogenikus választ (9). Egy 24 hetes vizsgálatban 20 mg efedrint és 200 mg koffeint naponta háromszor placebóval randomizáltak. Az efedrin/koffein csoport testtömegének 17,5%-át veszítette el, a fogyás 25%-a pedig a termogenezisnek tulajdonítható (10). Az efedrin termogén hatása a kezelés korai szakaszában elveszhet, de aminofillin hozzáadásával helyreáll (11).

Az efedrin testösszetételre gyakorolt ​​hatását tanulmányozták. Két csoport nagyon alacsony kalóriatartalmú étrendet kapott. A placebo vagy az efedrin metilxantinokkal és/vagy aszpirinnel (110 mg tid) vagy anélkül kombinációban egy 8 hetes vizsgálatban nem mutatott ki mellékhatásokat. Az efedrin csoport 4,5 kg-mal több zsírt és 2,5 kg-mal kevésbé soványt fogyott, mint a placebót kapó csoport, ami jelentős különbségek. A REE 13%-kal csökkent a placebo csoportban, de csak 8%-kal az efedrin csoportban (18).

A fentiekben néhány példát emeltünk ki az irodalomból, amelyek hasonló tanulmányokat tükröznek, amelyek az efedrinről szóló kiterjedt áttekintésekben találhatók a fogyásról (19-26), az energiaegyensúlyról és a termogenezisről (27, 28).

A közelmúltban jelentős vita az efedrin biztonságosságáról egy növényi élelmiszer-adalékanyag, az efedra széles körben elterjedt használata miatt, amelyet az 1990-es évek végétől széles körben forgalmaztak. Az efedrint vita nélkül használták az 1960-as évektől egészen mostanáig. Sok anekdotikus jelentést terjesztettek, köztük több mint 18 000 esetjelentést. Ezeket és 550 vizsgálatot áttekintették egy metaanalízisben (30). E jelentések közül a kísérletek kevesebb mint 10%-a volt tudományosan értékelhető, és ezek közül csak 22 állt placebóból efedrin, efedra, koffein vagy más gyógynövények valamilyen kombinációjával. Ezek a fennmaradó vizsgálatok 2,2-3,6-szoros növekedést mutattak az alábbi csoportosított szubjektív panaszok, pszichológiai, gasztrointesztinális, autonóm tünetek és/vagy szívdobogásérzés egy vagy több közül. Feltehetően a tényleges vizsgálatok másik 90%-a nem tesztelte vagy nem emelte ki ezeket a tüneteket. Más közlemények (31-33), amelyek különféle típusú jelentések (nem tervezett tanulmányok) áttekintései voltak, akut mérgezés eseteit írták le, amelyek stroke-ot, szívrohamot, rohamot és akár halált is eredményeztek. A jelentésekben szereplő adatok ellenőrizetlen jellege miatt a dózisok, más gyógyszerekkel való kombinációk, valamint az expozíció gyakorisága vagy időtartama ismeretlenek voltak, ezért csak azt tudták megállapítani, hogy az efedrával való összefüggés lehetséges vagy valószínű.

Más kutatások nem figyeltek meg jelentős káros hatásokat, vagy csak átmeneti, csekély hatásokat észleltek az efedrával, az efedrinnel és a koffeinnel (13, 14, 34-37). Ezek a vizsgálatok kettős-vak, placebo-kontrollosak voltak kiválasztott populációkban. Több klinikai súlycsökkentő vizsgálat is mérte az efedrin (30, 60 és 150 mg/nap) és koffein (300-600 mg/nap) kombinációjának krónikus és akut hatásait 180 alanyon 24 héten keresztül (10, 12-15). . Akut módon az átlagos artériás nyomás 9 Hgmm-rel, a pulzus pedig 7 ütéssel percenként növekszik. A 8. héten az efedrinnel kezdetben megfigyelt tremor, álmatlanság, szédülés és vérnyomás mellékhatásai megegyeztek a placebóval. Egyes vizsgálatokban mellékhatásokat csak a legmagasabb, napi háromszori 50 mg-os dózisnál észleltek (16). Nem észleltek káros hatásokat 25 mg efedrin és 200 mg koffein tid 10 napon keresztül a szív- és érrendszeri funkcióra, a mellkasi bioimpedanciával, automatikus vérnyomásméréssel, folyamatos elektrokardiográfiás felvétellel vagy ergometriás gyakorlattal mérve (17).

A két ellentétes adatsor közötti különbség azt mutatja, hogy az efedrin tartalmú vegyületek ismeretlen és potenciálisan halálos dózisokban történő szabályozatlan alkalmazása nem ösztönözhető az arra érzékeny populációkban. Azokban a készítményekben azonban, ahol az adagolás ismert és ellenőrzött, megfelelően kiválasztott populációkban adva, az efedrin koffeinnel biztonságos és hatékony.

Referenciák kérés esetén rendelkezésre állnak.

KÍSÉRLETI VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Azon betegeknek, akiket orvosilag jóváhagytak gyomorbypass műtétre, és megfelelnek a felvételi kritériumoknak, vagy akiket a kizárási kritériumok nem zárnak ki, lehetőséget kapnak a vizsgálatba való felvételre.

A betegeket bevonják a vizsgálatba, megkapják az IRB beleegyezését, és a műtét előtt randomizálják a kezelési vagy kontrollcsoportokba. A betegek minden szokásos preoperatív és posztoperatív sebészeti és orvosi vizsgálatot és ellátást követnek. Ez magában foglalja a nyugalmi energiafelhasználás alapértékét (REE) és a testösszetétel mérését (BC) a műtét előtt. A tanulmányi látogatások általában a normál nyomon követési látogatásokkal és az életjelek és súlyok mérésével egyidőben történnek.

A betegek a műtét után 5 héttel kezdik el szedni az efedrin/koffein vagy a placebo kapszulákat, fokozatosan csökkenő adagban, kezdve napi egy kapszulával, és hetente egy kapszulával növelve a napi három kapszula bevételéig. A kezelt csoport esetében ez napi 75 mg efedrin és 600 mg koffein lenne. A műtét után 8 héttel visszatérnek egy rendelői látogatásra, az életjelek felvételére, a BC elvégzésére, a tüneti ellenőrzőlista kitöltésére és áttekintésére, és ha nem tapasztalnak jelentős mellékhatásokat, 6 hetes kapszulát kapnak. A műtét után 14 héttel meglátogatják a rendelőt életjelek felvételével, a tüneti ellenőrzőlista kitöltésével és áttekintésével, és további 6 hetes kapszulát kapnak. A műtét után 20 héttel meglátogatják a rendelőt az életjelek felvételével, a tüneti ellenőrzőlista kitöltésével és áttekintésével, valamint az irgalmas szamaritánus kórházban egy REE-vizsgálatot készítenek, és bioimpedanciával a testösszetételt a klinikán, és további 6 hetes kapszulákat kapnak. A műtét után 26 héttel meglátogatják a rendelőt az életjelek felvételével, a tüneti ellenőrzőlista kitöltésével és áttekintésével, és további 6 hetes kapszulát kapnak. A műtét után 32 héttel visszatérnek egy irodai látogatásra az életjelekre, a tünetek ellenőrző listáját és a REE vizsgálatot beszerzik az irgalmas szamaritánus kórházban, és testösszetételt bioimpedanciával a klinikán. A kapszulák kúpos csomagolását kapják, amelyet 3 hét alatt kell elkészíteni.

A fent megjelölt klinikai látogatások során az életjeleket és a testsúlyt megkapják. A betegeket kikérdezik az esetleges mellékhatásokról. Arra is ösztönzik őket, hogy a látogatások között telefonáljanak, ha tartós mellékhatásaik vannak, és kapnak egy tünet-ellenőrző listát, amelyet telefonon összehasonlíthatnak. A szokásos rutin orvosi és sebészeti ellátást ezeken a látogatásokon biztosítják. A vérnyomás, a cukorbetegség, a hiperlipidémia, a táplálkozási hiányosságok és egyebek gyógyszereinek módosítását a szokásos módon kezeljük és kezeljük. Bármilyen sebproblémák, sérv vagy egyéb szövődmény miatti sebészeti beavatkozást elvégeznek, és rutin vérvizsgálatokat vagy bármilyen egyéb szükséges diagnosztikai vizsgálatot végeznek. Ha a vérnyomást nem lehet <140/80-ra, pulzusszámot <100-ra szabályozni, vagy a beteg túlzott adrenerg mellékhatásokat tapasztal, a kezelést leállítják, de a beteg a szokásos orvosi és sebészeti utókezelést folytatja. A vizsgálók a vizsgálat végéig folytatják a méréseket azokon a betegeken, akik nem tolerálják a kezelést. A betegek azonban bármikor, bármilyen következmények nélkül visszavonulhatnak, és továbbra is rendszeres ellátásban részesülnek.

A test összetételét testimpedancia-analízissel mérik az RJL Systems (Michigan) Quantum III BIA-jával. Ez egy kiváló minőségű, reprodukálható rendszer, amely elektródákat helyez a kezekre és a lábakra. Míg a DEXA testvizsgálatok részletesebb információkkal szolgálhatnak, a vizsgálatban szereplő mérések kutatási költsége meghaladná a gyógyszerek költségeit. A kutatók három RJL rendszerrel rendelkeznek a klinikán, és a teljes test sovány tömege jól összehasonlítja a DEXA-val kapott összehasonlítható méréseket.

A REE mérése Sensor Medics indirekt kaloriméterrel történik, O2 és CO2 mérésekkel a REE kiszámításához. Ezt a berendezést az Irgalmas Szamaritánus Kórház Légzésterápiás Osztálya találja meg és kezeli, és kalibrálták, tesztelték és más finanszírozott kutatásokban használták. A vizsgálatot éhgyomorra, reggeli gyógyszerek nélkül, minimális teszt előtti aktivitással (15 perc nyugalomban a vizsgálat megkezdése előtt) és normál folyadékegyensúly mellett végezzük. A berendezést minden vizsgálat előtt kalibrálják.

A testtömegeket egy 800 font kapacitású elektronikus mérleg határozza meg, lehúzott cipővel, és a betegeknek azt tanácsolják, hogy minden látogatáskor ugyanazt a könnyű ruhát viseljenek. A mérleg kalibrációját negyedévente ellenőrzik (ez a jelenlegi és korábbi kutatások követelménye).

A nyomozók Welch-Allyn automata mandzsettát használnak a vérnyomás és a pulzus mérésére. Mindkét karban két mérést végeznek minden vizit alkalmával. A nyomozók több méretű mandzsettával rendelkeznek, hogy megfeleljenek a felkar átmérőjének. A kalibrációt negyedévente ellenőrizzük, ahogy a kutatási protokollok megkövetelik.

A teljesítményelemzést korábbi, 2 hónapig kezelt, nem randomizált alanyokon végzett vizsgálataink eredményei alapján végeztük.