Behandeling van lage stofwisseling na bariatrische chirurgie

Onderzoeksdoelstellingen:

Het primaire doel is om een ​​effectieve medische behandeling voor gewichtsverlies toe te passen op post-bariatrische chirurgiepatiënten om hun gewichtsverlies te bevorderen door stimulatie van thermogenese en lipolyse en behoud van vetvrije massa. Deze behandeling met efedrine met fosfodiësteraseremmer (cafeïne of theofylline) is uitgebreid gedocumenteerd als veilig en effectief in de setting van medisch gewichtsverlies, maar is niet toegepast op post-bariatrische chirurgiepatiënten in een placebogecontroleerde, dubbelblinde, gerandomiseerde studie. Uit voorlopige studies blijkt dat deze behandeling effectief zou moeten zijn, vooral bij de behandeling van postoperatieve patiënten die moeite blijven hebben met afvallen ondanks een goede activiteit en een aanzienlijke caloriebeperking.

Klinische relevantie:

Raum en anderen behandelen patiënten met een lage stofwisseling tijdens door medische en bariatrische chirurgie geïnduceerd gewichtsverlies gedurende vele jaren met efedrine in combinatie met cafeïne en/of theofylline. Alle hieronder beschreven literatuur van de afgelopen 40 jaar is alleen uitgevoerd tijdens medisch gewichtsverlies. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken bij chirurgische patiënten. Er zijn samenvattingen en opiniestukken van deskundigen gepubliceerd, maar zonder randomisatie of blindering.

Efedrine is controversieel geworden ondanks aanzienlijk bewijs van de veilige en effectieve behandeling van luchtwegweerstand (astma) gedurende 50 jaar en het gebruik ervan voor medisch gewichtsverlies (om REE te stimuleren en verlies van vetvrije massa te voorkomen) sinds 1974. Een associatie met een niet-gereguleerd voedingsadditief, ephedra, leidde tot de aanvankelijke problemen met ongepaste dosering, gebrek aan toezicht door een arts bij de selectie van patiënten en sensatiezucht in de lekenpers die niet werd ondersteund door collegiaal getoetste onderzoeken die eerdere gunstige onderzoeken tegenspreken. Ten tweede veroorzaakte het gebruik van efedrine en pseudo-efedrine als substraat voor de illegale productie van methamfetamine een aura van nog meer onredelijke vrees. Omdat efedrine met cafeïne of theofylline een van de weinige geneesmiddelcombinaties is die mogelijk een lage REE kunnen omkeren en een succesvol gewichtsverlies mogelijk maken na bariatrische chirurgie, is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie nodig om te bepalen of dit effect statistisch en klinisch significant is bij patiënten met bariatrische chirurgie.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Achtergrond en huidig ​​onderzoek Na bariatrische chirurgie neemt de stofwisselingssnelheid af secundair aan een afname van sympathische activiteit en vetvrije massa waardoor optimaal gewichtsverlies wordt voorkomen (1-3). Patiënten die dit "plateau" bereiken tijdens gewichtsverlies, hetzij medisch of chirurgisch, worden algemeen erkend. Het plateau wordt bereikt wanneer er geen significant verschil meer is tussen verbrande calorieën en verbruikte calorieën. De vergelijking kan aan beide uiteinden worden gewijzigd. Een hoge calorie-inname is verreweg de meest voorkomende reden voor gebrek aan gewichtsverlies. Het gegeven advies is om de calorie-inname te verminderen. Er is echter een grote subgroep van personen bij wie de stofwisseling (gemeten als energie-uitgaven in rust - REE of ruststofwisseling - RMR) afneemt terwijl de calorie-inname laag is gebleven. Raum (3) heeft gedurende 10 jaar routinematig REE gemeten bij patiënten met bariatrische chirurgie. Een lage REE wordt vaak geassocieerd met een lager gewichtsverlies. Honderden patiënten bleken REE's significant verlaagd te hebben van normaal (90-s100%) tot een bereik van 45% tot 80% en een gemiddelde van 65%. Deze patiënten hebben een tekort van 500 tot meer dan 1000 kcal per dag dat ze zouden verbranden met een normale REE. Sommige patiënten moeten minder dan 700 tot 1000 kcal/dag binnenkrijgen om op gewicht te blijven.

De methoden om REE, sympathische activiteit en bruine vetweefselactiviteit te verhogen, omvatten lichaamsbeweging en verschillende medicijnen, waaronder catechines (groene thee), cafeïne of theofylline met efedrine en capsaïcine (1). Veel klinische onderzoeken hebben het effect van efedrine op gewichtsverlies aangetoond (4-7). Aangenomen wordt dat een significant effect van efedrine op het verhogen van het metabolisme een van de mechanismen is voor gewichtsverlies. Stimulatie van bruin vetweefsel werd verondersteld bij te dragen aan 15% van de toename van thermogenese en de rest als gevolg van thermogenese in spieren (8). Combinaties van efedrine met methylxanthines (cafeïne en/of theofylline) blijken nog effectiever te zijn bij het verhogen van de stofwisseling. Deze effecten waren het meest opvallend bij post-obese patiënten, van wie sommigen wat gewicht hadden verloren en een verlaagde stofwisseling hadden. REE nam met 8% toe bij post-obesitas, maar had geen effect bij magere proefpersonen. Bij de voorheen zwaarlijvige proefpersonen normaliseerde de combinatie van efedrine en methylxanthine de gebrekkige thermogene respons op een maaltijd (9). In een 24 weken durende studie met 20 mg efedrine en 200 mg cafeïne driemaal daags werden gerandomiseerd met placebo. De groep met efedrine/cafeïne verloor 17,5% van het lichaamsgewicht, waarbij 25% van het gewichtsverlies werd toegeschreven aan thermogenese (10). Het thermogene effect van efedrine kan vroeg in de behandeling verloren gaan, maar wordt hersteld door toevoeging van aminofylline (11).

Het effect van efedrine op de lichaamssamenstelling is onderzocht. Twee groepen kregen een zeer caloriearm dieet. Placebo of efedrine in combinatie met of zonder methylxanthines en/of aspirine (110 mg driemaal daags) toonden in een proefperiode van 8 weken geen bijwerkingen aan. De efedrinegroepen verloren 4,5 kg meer vet en 2,5 kg minder vetarm dan de placebo, significante verschillen. REE daalde met 13% in de placebogroep, maar slechts met 8% in de efedrinegroepen (18).

Een paar voorbeelden van de literatuur werden hierboven uitgelicht die gelijkaardige studies weerspiegelen die gevonden kunnen worden in uitgebreide overzichten van efedrine over gewichtsverlies (19-26), energiebalans en thermogenese (27,28).

Aanzienlijke recente controverse over de veiligheid van efedrine is ontstaan ​​als gevolg van het wijdverbreide gebruik van een kruidenadditief voor levensmiddelen, ephedra, dat vanaf het einde van de jaren negentig op grote schaal op de markt werd gebracht. Efedrine werd vanaf de jaren zestig tot die tijd zonder controverse gebruikt. Er werden veel anekdotische rapporten verspreid, waaronder meer dan 18.000 casusrapporten. Deze en 550 onderzoeken werden beoordeeld in een meta-analyse (30). Van deze rapporten kon minder dan 10% van de onderzoeken wetenschappelijk worden beoordeeld en hiervan bestonden slechts 22 uit een placebo met een combinatie van efedrine, ephedra, cafeïne of andere kruiden. Deze resterende onderzoeken toonden een 2,2- tot 3,6-voudige toename aan van een of meer van de volgende gegroepeerde subjectieve klachten, psychologische, gastro-intestinale, autonome symptomen en/of hartkloppingen. Vermoedelijk hebben de andere 90% van de daadwerkelijke onderzoeken deze symptomen niet getest of benadrukt. Andere papers (31-33) die recensies waren van verschillende soorten rapporten (niet ontworpen studies) beschreven gevallen van acute intoxicatie resulterend in beroertes, hartaanvallen, epileptische aanvallen en zelfs de dood. Vanwege de ongecontroleerde aard van de gegevens in de rapporten, waren doses, combinaties met andere geneesmiddelen en frequentie of duur van blootstelling onbekend, ze konden alleen aangeven of de associaties met ephedra mogelijk of waarschijnlijk waren.

Ander onderzoek constateerde geen significante nadelige effecten of slechts tijdelijke kleine effecten met ephedra, efedrine en cafeïne (13, 14, 34-37). Deze onderzoeken waren dubbelblind, placebogecontroleerd in geselecteerde populaties. Meerdere klinische onderzoeken naar gewichtsverlies hebben de chronische en acute effecten gemeten van combinaties van efedrine (30, 60 en 150 mg per dag) met cafeïne (300 tot 600 mg per dag) bij 180 proefpersonen gedurende 24 weken (10, 12-15) . Acuut wordt de gemiddelde arteriële druk verhoogd met 9 mm/Hg en de polsslag met 7 slagen per minuut. Na 8 weken waren de bijwerkingen van tremor, slapeloosheid, duizeligheid en bloeddruk die aanvankelijk werden opgemerkt met efedrine gelijk aan placebo. In sommige onderzoeken werden bijwerkingen alleen waargenomen bij de hoogste dosis van 50 mg driemaal daags (16). Er werden geen nadelige effecten waargenomen bij een dosis efedrine 25 mg en cafeïne 200 mg driemaal daags gedurende 10 dagen op de cardiovasculaire functie zoals gemeten door thoracale bio-impedantie, automatische sfygmomanometrie, continue elektrocardiografische opname of ergometrische oefening (17).

Het verschil tussen deze twee contrasterende gegevensreeksen toont aan dat het niet-gereguleerde gebruik van efedrine-bevattende verbindingen in onbekende en mogelijk dodelijke doses bij gevoelige populaties niet moet worden aangemoedigd. Maar in preparaten waarvan de dosering bekend en gecontroleerd is, gegeven in geschikt geselecteerde populaties, is efedrine met cafeïne veilig en effectief.

Referenties beschikbaar op aanvraag.

EXPERIMENTEEL ONDERZOEKOPZET Patiënten die medisch zijn goedgekeurd voor een maagbypassoperatie en die voldoen aan de inclusiecriteria of niet worden geëlimineerd door de uitsluitingscriteria, krijgen de mogelijkheid om zich in te schrijven voor het onderzoek.

Patiënten zullen worden ingeschreven in de studie, IRB-toestemmingen worden verkregen en voorafgaand aan de operatie worden gerandomiseerd naar behandelings- of controlegroepen. Patiënten volgen alle gebruikelijke preoperatieve en postoperatieve chirurgische en medische onderzoeken en zorg. Dit omvat een baseline energieverbruik in rust (REE) en meting van de lichaamssamenstelling (BC) vóór de operatie. Studiebezoeken vinden meestal plaats op dezelfde tijden als normale vervolgbezoeken en vitale functies en gewichten worden verkregen.

Patiënten beginnen 5 weken na de operatie met het innemen van efedrine/cafeïne- of placebocapsules in een geleidelijk aflopende dosis, beginnend met één capsule per dag en elke week met één capsule verhoogd tot drie capsules per dag. Voor de behandelde groep zou dit 75 mg efedrine en 600 mg cafeïne per dag zijn. 8 weken na de operatie komen ze terug voor een kantoorbezoek, worden vitale functies afgenomen, BC gedaan, symptoomchecklist ingevuld en beoordeeld, en als ze geen significante bijwerkingen ervaren, krijgen ze een voorraad capsules voor 6 weken. 14 weken na de operatie hebben ze een kantoorbezoek waarbij de vitale functies worden afgenomen, de symptoomchecklist wordt ingevuld en beoordeeld en ze krijgen nog een voorraad capsules voor 6 weken. 20 weken na de operatie hebben ze een kantoorbezoek waarbij de vitale functies worden afgenomen, de symptoomchecklist wordt ingevuld en beoordeeld, en een REE-onderzoek zal worden verkregen in het Good Samaritan-ziekenhuis en de lichaamssamenstelling door bio-impedantie in de kliniek en er wordt nog eens 6 weken lang capsules gegeven. 26 weken na de operatie hebben ze een kantoorbezoek waarbij de vitale functies worden afgenomen, de symptoomchecklist wordt ingevuld en beoordeeld en ze krijgen nog een voorraad capsules voor 6 weken. 32 weken na de operatie komen ze terug voor een kantoorbezoek voor vitale functies, een checklist voor symptomen en een REE-onderzoek zullen worden verkregen in het Good Samaritan-ziekenhuis en lichaamssamenstelling door bio-impedantie in de kliniek. Ze krijgen een taps toelopend pakket capsules dat gedurende 3 weken zal worden bereikt.

Bij de hierboven vermelde kliniekbezoeken worden de vitale functies en het lichaamsgewicht verkregen. Patiënten zullen worden ondervraagd over eventuele bijwerkingen. Ze worden ook aangemoedigd om tussen bezoeken door te bellen als ze aanhoudende bijwerkingen hebben, en ze krijgen een checklist met symptomen om ze telefonisch te vergelijken. Zoals gewoonlijk zal tijdens deze bezoeken routinematige medische en chirurgische zorg worden verleend. Aanpassingen in medicijnen voor bloeddruk, diabetes, hyperlipidemie, voedingstekorten enzovoort zullen zoals gewoonlijk worden aangepakt en behandeld. Alle chirurgische ingrepen voor wondproblemen, hernia's of andere complicaties zullen worden behandeld en er zullen routinematige bloedtesten of andere diagnostische tests worden uitgevoerd. Als de bloeddruk niet onder controle kan worden gebracht tot < 140/80, of de polsslag < 100, of als de patiënt overmatige adrenerge bijwerkingen ervaart, wordt de behandeling stopgezet, maar gaat de patiënt door met de gebruikelijke medische en chirurgische vervolgzorg. De onderzoekers zullen metingen blijven verzamelen bij patiënten die de behandeling niet kunnen verdragen tot het einde van het onderzoek. Patiënten kunnen zich echter op elk moment zonder gevolgen terugtrekken en blijven reguliere zorg ontvangen.

De lichaamssamenstelling wordt gemeten door analyse van de lichaamsimpedantie met een Quantum III BIA van RJL Systems (Michigan). Dit is een reproduceerbaar systeem van hoge kwaliteit waarbij elektroden op handen en voeten worden geplaatst. Hoewel DEXA-lichaamsscans meer gedetailleerde informatie kunnen opleveren, zouden de onderzoekskosten voor deze metingen in dit onderzoek de kosten van de medicijnen alleen overstijgen. De onderzoekers hebben drie RJL-systemen in de kliniek en de totale vetvrije massa van het lichaam komt goed overeen met de vergelijkbare metingen verkregen met de DEXA.

REE wordt gemeten met behulp van een indirecte calorimeter van Sensor Medics met O2- en CO2-metingen om REE te berekenen. Deze apparatuur bevindt zich en wordt beheerd door de afdeling Ademhalingstherapie van het Good Samaritan Hospital en is gekalibreerd, getest en gebruikt in andere gefinancierde onderzoeken. De test wordt nuchter gedaan, zonder ochtendmedicatie met minimale activiteit voorafgaand aan de test (15 minuten rust voorafgaand aan het begin van de test) en een normale vochtbalans. De apparatuur wordt voor elke test gekalibreerd.

Lichaamsgewichten worden verkregen op een elektronische weegschaal, capaciteit 800 pond, met schoenen uit en patiënten wordt geadviseerd om bij elk bezoek dezelfde lichtgewicht kleding te dragen. De kalibratie van de weegschaal wordt elk kwartaal gecontroleerd (een vereiste van huidige en eerdere onderzoeken).

De onderzoekers gebruiken een Welch-Allyn automatische manchet voor bloeddruk en pols. Bij elk bezoek worden twee metingen uitgevoerd in elke arm. De onderzoekers hebben manchetten van meerdere maten die passen bij de diameter van de bovenarm. Kalibratie driemaandelijks gecontroleerd, zoals vereist door onderzoeksprotocollen.

Er werd een vermogensanalyse uitgevoerd met resultaten van onze eerdere onderzoeken bij niet-gerandomiseerde proefpersonen die gedurende 2 maanden werden behandeld.