Leczenie niskiego tempa metabolizmu po operacji bariatrycznej

Cele badań:

Podstawowym celem jest zastosowanie skutecznej medycznej kuracji odchudzającej u pacjentów po operacjach bariatrycznych w celu przyspieszenia utraty masy ciała poprzez stymulację termogenezy i lipolizy oraz utrzymanie beztłuszczowej masy ciała. To leczenie przy użyciu efedryny z inhibitorem fosfodiesterazy (kofeiną lub teofiliną) zostało obszernie udokumentowane jako bezpieczne i skuteczne w przypadku medycznej utraty wagi, ale nie było stosowane u pacjentów po operacji bariatrycznej w kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu. Ze wstępnych badań wynika, że ​​leczenie to powinno być skuteczne, zwłaszcza w leczeniu pacjentów po operacjach, którzy nadal mają trudności z utratą wagi pomimo dobrej aktywności i znacznego ograniczenia kalorii.

Znaczenie kliniczne:

Raum i inni od wielu lat leczą pacjentów z niskim tempem metabolizmu podczas utraty wagi wywołanej chirurgią medyczną i bariatryczną efedryną w połączeniu z kofeiną i/lub teofiliną. Cała przedstawiona poniżej literatura z ostatnich 40 lat była prowadzona wyłącznie podczas medycznej utraty wagi. Nie ma randomizowanych badań u pacjentów chirurgicznych. Opublikowano streszczenia i ekspertyzy, ale bez randomizacji i zaślepienia.

Efedryna stała się kontrowersyjna pomimo znacznych dowodów na jej bezpieczne i skuteczne leczenie oporu dróg oddechowych (astmy) przez 50 lat, a jej stosowanie do medycznej utraty wagi (w celu stymulacji REE i zapobiegania utracie beztłuszczowej masy ciała) od 1974 roku. Skojarzenie z nieuregulowanym dodatkiem do żywności, efedryną, wywołało początkowe problemy z niewłaściwym dawkowaniem, brakiem nadzoru lekarskiego przy selekcji pacjentów i sensacją w prasie świeckiej, niepopartej recenzowanymi badaniami zaprzeczającymi wcześniejszym pozytywnym badaniom. Po drugie, używanie efedryny i pseudoefedryny jako substratów do nielegalnej produkcji metamfetaminy wywołało aurę dalszego nieuzasadnionego niepokoju. Ponieważ efedryna z kofeiną lub teofiliną jest jedną z niewielu kombinacji leków, które mogą potencjalnie odwrócić niski REE i umożliwić skuteczną utratę wagi po operacji bariatrycznej, potrzebne jest randomizowane, kontrolowane badanie w celu ustalenia, czy efekt ten jest statystycznie i klinicznie istotny u pacjentów z chirurgiczne leczenie otyłości.

CELE SZCZEGÓŁOWE Tło i aktualne badania Po operacji bariatrycznej tempo metabolizmu spada wtórnie do spadku aktywności układu współczulnego i beztłuszczowej masy ciała, co uniemożliwia optymalną utratę wagi (1-3). Pacjenci osiągający to „plateau” podczas odchudzania, czy to medycznego, czy chirurgicznego, są dobrze znani. Plateau zostaje osiągnięte, gdy nie ma już znaczącej różnicy między spalonymi kaloriami a zużytymi kaloriami. Równanie można modyfikować na obu końcach. Wysokie spożycie kalorii jest zdecydowanie najczęstszym powodem braku utraty wagi. Dostarczona rada to zmniejszenie spożycia kalorii. Istnieje jednak duża podgrupa osób, u których tempo metabolizmu (mierzone jako wydatek energii spoczynkowej – REE lub wskaźnik metabolizmu spoczynkowego – RMR) spada, podczas gdy spożycie kalorii pozostaje niskie. Raum (3) od 10 lat rutynowo mierzy REE u pacjentów po operacjach bariatrycznych. Niski REE jest powszechnie kojarzony ze zmniejszonym wskaźnikiem utraty wagi. Stwierdzono, że setki pacjentów miało REE znacznie obniżone od normy (90-s100%) do zakresu od 45% do 80% i średnio 65%. Ci pacjenci mają deficyt od 500 do ponad 1000 kcal dziennie, który spalaliby przy normalnym REE. Niektórzy pacjenci muszą spożywać mniej niż 700 do 1000 kcal dziennie, aby utrzymać swoją wagę.

Metody zwiększania REE, aktywności układu współczulnego i aktywności brunatnej tkanki tłuszczowej obejmują ćwiczenia i kilka leków, w tym katechiny (zielona herbata), kofeinę lub teofilinę z efedryną i kapsaicyną (1). Wiele badań klinicznych wykazało wpływ efedryny na utratę wagi (4-7). Uważa się, że znaczący wpływ efedryny na zwiększenie metabolizmu jest jednym z mechanizmów utraty wagi. Uważano, że stymulacja brunatnej tkanki tłuszczowej przyczynia się do 15% wzrostu termogenezy, a pozostała część wynika z termogenezy w mięśniach (8). Kombinacje efedryny z metyloksantynami (kofeiną i/lub teofiliną) są jeszcze bardziej skuteczne w podnoszeniu tempa metabolizmu. Efekty te były najbardziej zauważalne u pacjentów po otyłości, którzy stracili trochę na wadze i mieli obniżone tempo metabolizmu. REE wzrósł o 8% u osób z otyłością, ale nie miał wpływu na osoby szczupłe. U osób wcześniej otyłych kombinacja efedryny i metyloksantyny normalizowała wadliwą odpowiedź termogeniczną na posiłek (9). W 24-tygodniowym badaniu z 20 mg efedryny i 200 mg kofeiny trzy razy dziennie losowo przydzielono placebo. Grupa efedryna/kofeina straciła 17,5% masy ciała, z czego 25% przypisano termogenezie (10). Efekt termogeniczny efedryny może zostać utracony na wczesnym etapie leczenia, ale zostaje przywrócony po dodaniu aminofiliny (11).

Zbadano wpływ efedryny na skład ciała. Dwie grupy otrzymały dietę bardzo niskokaloryczną. Placebo lub efedryna w połączeniu z lub bez metyloksantyn i/lub aspiryny (110 mg trzy razy na dobę) w 8-tygodniowym badaniu nie wykazały żadnych skutków ubocznych. Grupy otrzymujące efedrynę straciły o 4,5 kg więcej tłuszczu i 2,5 kg mniej masy mięśniowej niż placebo, co stanowi znaczące różnice. REE spadło o 13% w grupie placebo, ale tylko o 8% w grupie efedryny (18).

Powyżej podkreślono kilka przykładów literatury, które odzwierciedlają podobne badania, które można znaleźć w obszernych recenzjach efedryny na utratę wagi (19-26), równowagę energetyczną i termogenezę (27,28).

Niedawne znaczne kontrowersje dotyczące bezpieczeństwa efedryny pojawiły się w związku z powszechnym stosowaniem ziołowego dodatku do żywności, efedryny, który był szeroko sprzedawany od późnych lat 90. Efedryna była używana bez kontrowersji od lat 60. XX wieku do tego czasu. Krążyło wiele niepotwierdzonych doniesień, w tym ponad 18 000 opisów przypadków. Te i 550 badań poddano przeglądowi w metaanalizie (30). Z tych raportów mniej niż 10% prób można było ocenić naukowo, a tylko 22 z nich składało się z placebo z pewną kombinacją efedryny, efedryny, kofeiny lub innych ziół. Te pozostałe badania wykazały 2,2 do 3,6-krotny wzrost jednej lub więcej z następujących zgrupowanych dolegliwości subiektywnych, objawów psychologicznych, żołądkowo-jelitowych, autonomicznych i (lub) kołatania serca. Przypuszczalnie pozostałe 90% rzeczywistych badań nie testowało lub nie podkreślało tych objawów. Inne prace (31-33), stanowiące przeglądy różnego rodzaju doniesień (badań nieplanowanych), opisywały przypadki ostrego zatrucia skutkującego udarami, zawałami serca, drgawkami, a nawet śmiercią. Ze względu na niekontrolowany charakter danych w raportach, dawki, kombinacje z innymi lekami oraz częstotliwość lub czas trwania ekspozycji były nieznane, mogli jedynie stwierdzić, czy skojarzenia z efedryną były możliwe lub prawdopodobne.

W innych badaniach nie zaobserwowano żadnych znaczących skutków ubocznych lub jedynie tymczasowe niewielkie efekty efedryny, efedryny i kofeiny (13, 14, 34-37). Badania te były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i były kontrolowane placebo w wybranych populacjach. W wielu badaniach klinicznych dotyczących utraty wagi zmierzono przewlekłe i ostre skutki kombinacji efedryny (30, 60 i 150 mg dziennie) z kofeiną (300 do 600 mg dziennie) u 180 osób w ciągu 24 tygodni (10, 12-15). . Ostro średnie ciśnienie tętnicze wzrasta o 9 mm/Hg, a tętno o 7 uderzeń na minutę. Po 8 tygodniach działania niepożądane w postaci drżenia, bezsenności, zawrotów głowy i ciśnienia krwi początkowo obserwowane po zastosowaniu efedryny były równe placebo. W niektórych badaniach działania niepożądane obserwowano tylko przy najwyższej dawce 50 mg trzy razy na dobę (16). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych przy dawce 25 mg efedryny i 200 mg kofeiny trzy razy na dobę przez 10 dni na czynność układu sercowo-naczyniowego mierzoną bioimpedancją klatki piersiowej, automatyczną sfigmomanometrią, ciągłym zapisem elektrokardiograficznym lub ćwiczeniami ergometrycznymi (17).

Różnica między tymi dwoma kontrastującymi zestawami danych pokazuje, że nie należy zachęcać do nieuregulowanego stosowania związków zawierających efedrynę w nieznanych i potencjalnie śmiertelnych dawkach w podatnych populacjach. Jednak w preparatach, w których dawkowanie jest znane i kontrolowane, podawanych w odpowiednio dobranych populacjach, efedryna z kofeiną jest bezpieczna i skuteczna.

Referencje dostępne na życzenie.

PROJEKT BADANIA EKSPERYMENTALNEGO Pacjenci, którzy zostali medycznie dopuszczeni do operacji pomostowania żołądka i spełniają kryteria włączenia lub nie zostali wyeliminowani na podstawie kryteriów wykluczenia, otrzymają możliwość włączenia się do badania.

Pacjenci zostaną włączeni do badania, uzyskają zgodę IRB i zostaną losowo przydzieleni do grup terapeutycznych lub kontrolnych przed operacją. Pacjenci będą podlegać wszystkim zwykłym przedoperacyjnym i pooperacyjnym badaniom chirurgicznym i medycznym oraz opiece. Obejmuje to podstawowy spoczynkowy wydatek energetyczny (REE) i pomiar składu ciała (BC) przed operacją. Wizyty studyjne będą zwykle odbywały się w tym samym czasie, co normalne wizyty kontrolne oraz uzyskiwanie parametrów życiowych i masy ciała.

Pacjenci zaczną przyjmować kapsułki z efedryną/kofeiną lub placebo 5 tygodni po operacji, stopniowo zmniejszając dawkę, zaczynając od jednej kapsułki dziennie i zwiększając ją co tydzień o jedną kapsułkę, aż do przyjęcia trzech kapsułek dziennie. Dla grupy leczonej byłoby to 75 mg efedryny i 600 mg kofeiny dziennie. W 8 tygodni po operacji wrócą na wizytę w gabinecie, zmierzone parametry życiowe, wykonane BC, wypełniona i przejrzana lista kontrolna objawów, a jeśli nie wystąpią żadne znaczące skutki uboczne, otrzymają zapas kapsułek na 6 tygodni. Po 14 tygodniach od operacji mają wizytę w gabinecie z pomiarem parametrów życiowych, wypełnioną i przejrzaną listą kontrolną objawów i otrzymują kolejny zapas kapsułek na 6 tygodni. Po 20 tygodniach od operacji mają wizytę w gabinecie z pomiarami parametrów życiowych, wypełnioną i przejrzaną listą kontrolną objawów, a badanie REE zostanie przeprowadzone w szpitalu Dobrego Samarytanina i składu ciała na podstawie bioimpedancji w klinice i otrzymają kolejny zapas kapsułek na 6 tygodni. Po 26 tygodniach od operacji mają wizytę w gabinecie z pomiarami parametrów życiowych, wypełnioną i zweryfikowaną listą kontrolną objawów i otrzymują kolejny zapas kapsułek na 6 tygodni. W 32 tygodnie po operacji powrócą na wizytę w gabinecie w celu sprawdzenia parametrów życiowych, listy kontrolnej objawów i badania REE zostaną uzyskane w szpitalu Dobrego Samarytanina i składu ciała na podstawie bioimpedancji w klinice. Otrzymają zwężające się opakowanie kapsułek, które zostaną osiągnięte w ciągu 3 tygodni.

Na wizytach w poradni stwierdzone zostaną parametry życiowe i masa ciała. Pacjenci będą pytani o wszelkie skutki uboczne. Będą również zachęcani do dzwonienia między wizytami, jeśli mają trwałe skutki uboczne, i otrzymają listę kontrolną objawów do porównania przez telefon. Jak zwykle podczas tych wizyt zapewniona zostanie rutynowa opieka medyczna i chirurgiczna. Dostosowania leków na ciśnienie krwi, cukrzycę, hiperlipidemię, niedobory żywieniowe i tak dalej zostaną uwzględnione i potraktowane jak zwykle. Wszelkie interwencje chirurgiczne w przypadku problemów z ranami, przepuklinami lub innymi powikłaniami zostaną przeprowadzone, a rutynowe badania krwi lub wszelkie inne niezbędne testy diagnostyczne zostaną wykonane. Jeśli ciśnienie krwi nie może być kontrolowane do wartości < 140/80 lub tętna < 100, lub pacjent doświadcza nadmiernych adrenergicznych działań niepożądanych, leczenie zostanie przerwane, ale pacjent będzie nadal pod stałą opieką lekarską i chirurgiczną. Badacze będą nadal zbierać pomiary u pacjentów, którzy nie będą w stanie tolerować leczenia do końca badania. Pacjenci mogą jednak wycofać się w dowolnym momencie bez żadnych konsekwencji i nadal będą otrzymywać regularną opiekę.

Skład ciała zostanie zmierzony za pomocą analizy impedancji ciała za pomocą Quantum III BIA firmy RJL Systems (Michigan). Jest to wysokiej jakości, powtarzalny system wykorzystujący umieszczanie elektrod na dłoniach i stopach. Chociaż skany ciała DEXA mogą dostarczyć bardziej szczegółowych informacji, koszt badań dla tych pomiarów w tym badaniu przekroczyłby koszt samych leków. Badacze mają w klinice trzy systemy RJL, a całkowita beztłuszczowa masa ciała dobrze wypada w porównaniu z porównywalnymi pomiarami uzyskanymi za pomocą DEXA.

REE mierzy się za pomocą kalorymetru pośredniego Sensor Medics z pomiarami O2 i CO2 w celu obliczenia REE. Ten sprzęt jest zlokalizowany i zarządzany przez Oddział Terapii Oddechowej w Szpitalu Dobrego Samarytanina i został skalibrowany, przetestowany i wykorzystany w innych finansowanych badaniach naukowych. Test wykonuje się na czczo, bez porannych leków, z minimalną aktywnością przed badaniem (15 minut odpoczynku przed rozpoczęciem testu) i normalnym bilansem płynów. Przed każdym badaniem sprzęt jest kalibrowany.

Masę ciała uzyskuje się na wadze elektronicznej o pojemności 800 funtów, bez butów, a pacjentom zaleca się noszenie tej samej lekkiej odzieży podczas każdej wizyty. Kalibracja wagi jest sprawdzana co kwartał (wymóg bieżących i wcześniejszych badań).

Badacze używają automatycznego mankietu Welch-Allyn do pomiaru ciśnienia krwi i tętna. Podczas każdej wizyty wykonuje się dwa pomiary w każdym ramieniu. Badacze mają mankiety o różnych rozmiarach, aby dopasować je do średnicy ramienia. Kalibracja sprawdzana co kwartał, zgodnie z wymogami protokołów badań.

Analizę mocy przeprowadzono na podstawie wyników naszych poprzednich badań u osób nierandomizowanych leczonych przez 2 miesiące.