Tratamento de Baixa Taxa Metabólica Após Cirurgia Bariátrica

Objetivos de pesquisa:

O objetivo principal é aplicar um tratamento médico eficaz para perda de peso em pacientes pós-cirurgia bariátrica para aumentar sua perda de peso por meio da estimulação da termogênese e lipólise e retenção de massa corporal magra. Este tratamento usando efedrina com inibidor da fosfodiesterase (cafeína ou teofilina) foi amplamente documentado como seguro e eficaz no cenário médico de perda de peso, mas não foi aplicado a pacientes pós-cirurgia bariátrica em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. A partir de estudos preliminares, este tratamento deve ser eficaz, especialmente no tratamento de pacientes pós-cirúrgicos que continuam tendo dificuldade em perder peso, apesar de bons níveis de atividade e restrição calórica significativa.

Relevância clinica:

Raum e outros têm tratado pacientes com baixas taxas metabólicas durante perda de peso induzida por cirurgia bariátrica e médica por muitos anos com efedrina em combinação com cafeína e/ou teofilina. Toda a literatura descrita abaixo nos últimos 40 anos foi conduzida apenas durante a perda de peso médica. Não há estudos randomizados em pacientes cirúrgicos. Resumos e artigos de opinião de especialistas foram publicados, mas sem randomização ou cegamento.

A efedrina tornou-se controversa, apesar das evidências consideráveis ​​de seu tratamento seguro e eficaz da resistência das vias aéreas (asma) por 50 anos e de seu uso para perda de peso médica (para estimular o GER e prevenir a perda de massa corporal magra) desde 1974. Uma associação com um aditivo alimentar não regulamentado, a efedrina, desencadeou os problemas iniciais com dosagem inadequada, falta de supervisão médica para seleção de pacientes e sensacionalismo na imprensa leiga sem suporte de estudos revisados ​​por pares para contradizer estudos favoráveis ​​anteriores. Em segundo lugar, usar efedrina e pseudoefedrina como substrato para a fabricação ilegal de metanfetaminas causou uma aura de apreensão ainda mais irracional. Como a efedrina com cafeína ou teofilina é uma das poucas combinações de medicamentos que podem potencialmente reverter um baixo GER e permitir uma perda de peso bem-sucedida após a cirurgia bariátrica, é necessário um estudo randomizado e controlado para determinar se esse efeito é estatisticamente e clinicamente significativo em pacientes com cirurgia bariatrica.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS Antecedentes e pesquisas atuais Após a cirurgia bariátrica, a taxa metabólica diminui secundária a uma diminuição na atividade simpática e na massa corporal magra, impedindo a perda de peso ideal (1-3). Os pacientes que atingem esse "platô" durante a perda de peso, seja médica ou cirúrgica, são bem conhecidos. O platô é alcançado quando não há mais diferença significativa entre as calorias queimadas e as calorias consumidas. A equação pode ser modificada em qualquer extremidade. A alta ingestão de calorias é, de longe, a razão mais comum dada para a falta de perda de peso. O conselho fornecido é diminuir a ingestão de calorias. No entanto, existe um grande subgrupo de indivíduos cuja taxa metabólica (medida como Gasto Energético em Repouso - REE ou Taxa Metabólica em Repouso - RMR) diminui enquanto a ingestão calórica permanece baixa. Raum (3) mede o GER rotineiramente em pacientes de cirurgia bariátrica há 10 anos. Um baixo REE é comumente associado a uma taxa de perda de peso reduzida. Verificou-se que centenas de pacientes têm REEs significativamente deprimidos do normal (90-100%) para uma faixa de 45% a 80% e uma média de 65%. Esses pacientes têm um déficit de 500 a mais de 1.000 kcal por dia que estariam queimando com um GER normal. Alguns pacientes devem consumir menos de 700 a 1000 kcal/dia apenas para manter o peso.

Os métodos para aumentar o GER, a atividade simpática e a atividade do tecido adiposo marrom incluem exercícios e vários medicamentos, incluindo catequinas (chá verde), cafeína ou teofilina com efedrina e capsaicina (1). Muitos ensaios clínicos demonstraram o efeito da efedrina na perda de peso (4-7). Acredita-se que um efeito significativo da efedrina no aumento do metabolismo seja um dos mecanismos para a perda de peso. Acredita-se que a estimulação do tecido adiposo marrom contribua para 15% do aumento da termogênese e o restante devido à termogênese no músculo (8). As combinações de efedrina com metilxantinas (cafeína e/ou teofilina) são ainda mais eficazes em aumentar as taxas metabólicas. Esses efeitos foram mais notáveis ​​em pacientes pós-obesos que perderam algum peso e tiveram taxas metabólicas deprimidas. O GER aumentou 8% nos pós-obesos, mas não teve efeito nos magros. Nos indivíduos previamente obesos, a combinação efedrina-metilxantina normalizou a resposta termogênica defeituosa a uma refeição (9). Em um estudo de 24 semanas com 20 mg de efedrina e 200 mg de cafeína três vezes ao dia, foram randomizados com placebo. O grupo efedrina/cafeína perdeu 17,5% do peso corporal com 25% da perda de peso atribuída à termogênese (10). O efeito termogênico da efedrina pode ser perdido no início do tratamento, mas é restaurado com a adição de aminofilina (11).

O efeito da efedrina na composição corporal foi estudado. Dois grupos receberam uma dieta muito baixa em calorias. Placebo ou efedrina em combinações com ou sem metilxantinas e/ou aspirina (110 mg três vezes ao dia) em um estudo de 8 semanas não demonstraram efeitos colaterais. Os grupos de efedrina perderam 4,5 kg a mais de gordura e 2,5 kg a menos de massa magra do que o placebo, diferenças significativas. REE caiu 13% no grupo placebo, mas apenas 8% nos grupos efedrina (18).

Alguns exemplos da literatura foram destacados acima que refletem estudos semelhantes que podem ser encontrados em extensas revisões de efedrina na perda de peso (19-26), balanço energético e termogênese (27,28).

Considerável controvérsia recente sobre a segurança da efedrina surgiu devido ao uso generalizado de um aditivo alimentar à base de plantas, a efedrina, sendo amplamente comercializado a partir do final da década de 1990. A efedrina foi usada sem controvérsia desde a década de 1960 até esta época. Muitos relatórios anedóticos foram divulgados, incluindo mais de 18.000 relatos de casos. Esses e 550 estudos foram revisados ​​em uma meta-análise (30). Desses relatórios, menos de 10% dos ensaios puderam ser avaliados cientificamente e, destes, apenas 22 consistiam em um placebo com alguma combinação de efedrina, efedrina, cafeína ou outras ervas. Esses estudos restantes demonstraram um aumento de 2,2 a 3,6 vezes em uma ou mais das seguintes queixas subjetivas agrupadas, sintomas psicológicos, gastrointestinais, autonômicos e/ou palpitações. Presumivelmente, os outros 90% dos ensaios reais não testaram ou não destacaram esses sintomas. Outros artigos (31-33) que eram revisões de vários tipos de relatórios (estudos não planejados) descreviam casos de intoxicação aguda resultando em derrames, ataques cardíacos, convulsões e até morte. Devido à natureza não controlada dos dados nos relatórios, as doses, combinações com outras drogas e frequência ou duração da exposição eram desconhecidas, eles só podiam afirmar se as associações com a efedrina eram possíveis ou prováveis.

Outra pesquisa não observou efeitos adversos significativos ou apenas efeitos menores temporários com efedrina, efedrina e cafeína (13, 14, 34-37). Esses estudos foram duplo-cegos controlados por placebo em populações selecionadas. Vários ensaios clínicos de perda de peso mediram os efeitos crônicos e agudos de combinações de efedrina (30, 60 e 150 mg por dia) com cafeína (300 a 600 mg por dia) em até 180 indivíduos durante 24 semanas (10, 12-15) . Agudamente, a pressão arterial média aumenta em 9 mm/Hg e o pulso em 7 batimentos por minuto. Em 8 semanas, os efeitos colaterais de tremor, insônia, tontura e pressão arterial inicialmente observados com efedrina foram iguais aos do placebo. Em alguns estudos, os efeitos colaterais foram observados apenas na dose mais alta de 50 mg três vezes ao dia (16). Nenhum efeito adverso foi observado com uma dose de efedrina 25 mg e cafeína 200 mg três vezes por dia por 10 dias na função cardiovascular medida por bioimpedância torácica, esfigmomanometria automática, registro eletrocardiográfico contínuo ou exercício ergométrico (17).

A diferença entre esses dois conjuntos de dados contrastantes demonstra que o uso não regulamentado de compostos contendo efedrina em doses desconhecidas e potencialmente letais em populações suscetíveis não deve ser encorajado. Mas em preparações onde a dosagem é conhecida e controlada, administrada em populações adequadamente selecionadas, a efedrina com cafeína é segura e eficaz.

Referências disponíveis mediante solicitação.

DESENHO DE ESTUDO EXPERIMENTAL Os pacientes que foram clinicamente liberados para cirurgia de bypass gástrico e atendem aos critérios de inclusão ou não foram eliminados pelos critérios de exclusão terão a oportunidade de se inscrever no estudo.

Os pacientes serão incluídos no estudo, os consentimentos IRB obtidos e randomizados para tratamento ou grupos de controle antes da cirurgia. Os pacientes seguirão todas as investigações e cuidados médicos e cirúrgicos pré-operatórios e pós-operatórios usuais. Isso inclui um gasto energético basal em repouso (GER) e medição da composição corporal (BC) antes da cirurgia. As visitas do estudo geralmente ocorrerão nos mesmos horários que as visitas normais de acompanhamento e os sinais vitais e pesos obtidos.

Os pacientes começarão a tomar cápsulas de efedrina/cafeína ou placebo 5 semanas após a cirurgia, em uma dose gradualmente crescente, começando com uma cápsula por dia e aumentando a cada semana em uma cápsula até tomar três cápsulas por dia. Para o grupo de tratamento, seriam 75 mg de efedrina e 600 mg de cafeína por dia. Oito semanas após a cirurgia, eles retornarão para uma visita ao consultório, os sinais vitais serão medidos, o BC feito, a lista de verificação de sintomas preenchida e revisada e, se não houver nenhum efeito colateral significativo, eles receberão um suprimento de cápsulas para 6 semanas. Às 14 semanas após a cirurgia, eles fazem uma visita ao consultório com sinais vitais medidos, lista de verificação de sintomas preenchida e revisada e recebem outro suprimento de cápsulas para 6 semanas. Às 20 semanas após a cirurgia, eles têm uma visita ao consultório com sinais vitais medidos, lista de verificação de sintomas concluída e revisada, e um estudo REE será obtido no hospital Good Samaritan e composição corporal por bioimpedância na clínica e receberá outro suprimento de cápsulas para 6 semanas. Às 26 semanas após a cirurgia, eles fazem uma visita ao consultório com sinais vitais medidos, lista de verificação de sintomas preenchida e revisada e recebem outro suprimento de cápsulas para 6 semanas. Às 32 semanas após a cirurgia, eles retornarão para uma visita ao consultório para sinais vitais, uma lista de verificação de sintomas e um estudo de REE serão obtidos no hospital Good Samaritan e a composição corporal por bioimpedância na clínica. Eles receberão uma embalagem cônica de cápsulas que será realizada em 3 semanas.

Nas visitas clínicas anotadas acima, os sinais vitais e o peso corporal serão obtidos. Os pacientes serão questionados sobre quaisquer efeitos colaterais. Eles também serão encorajados a telefonar entre as visitas se tiverem efeitos colaterais persistentes e receberão uma lista de verificação de sintomas para comparar por telefone. Como de costume, cuidados médicos e cirúrgicos de rotina serão fornecidos nessas visitas. Ajustes em medicamentos para pressão arterial, diabetes, hiperlipidemia, deficiências nutricionais e assim por diante serão abordados e tratados como de costume. Quaisquer intervenções cirúrgicas para problemas de feridas, hérnias ou outras complicações serão atendidas e exames de sangue de rotina ou quaisquer outros testes de diagnóstico necessários serão feitos. Se a pressão arterial não puder ser controlada para < 140/80, ou pulso < 100, ou o paciente apresentar efeitos colaterais adrenérgicos excessivos, o tratamento será interrompido, mas o paciente continuará com o acompanhamento médico e cirúrgico habitual. Os investigadores continuarão a coletar medições em pacientes incapazes de tolerar o tratamento até o final do estudo. Os pacientes podem desistir, no entanto, a qualquer momento sem qualquer repercussão e continuarão recebendo atendimento regular.

A composição corporal será medida por análise de impedância corporal com um Quantum III BIA da RJL Systems (Michigan). Este é um sistema reprodutível de alta qualidade que utiliza a colocação de eletrodos nas mãos e nos pés. Embora as varreduras corporais DEXA possam fornecer informações mais detalhadas, o custo da pesquisa para essas medições neste estudo excederia o custo dos medicamentos sozinhos. Os investigadores têm três sistemas RJL na clínica e a massa magra corporal total compara bem as medições comparáveis ​​obtidas com o DEXA.

O REE é medido usando um calorímetro indireto da Sensor Medics com medições de O2 e CO2 para calcular o REE. Este equipamento está localizado e é gerenciado pelo Departamento de Terapia Respiratória do Good Samaritan Hospital e foi calibrado, testado e usado em outros estudos de pesquisa financiados. O teste é feito em jejum, sem medicações matinais, com mínima atividade pré-teste (15 minutos de repouso antes de iniciar o teste) e balanço hídrico normal. O equipamento é calibrado antes de cada teste.

Os pesos corporais são obtidos em uma balança eletrônica, com capacidade para 800 libras, sem sapatos e os pacientes são aconselhados a usar as mesmas roupas leves em cada visita. A calibração da balança é verificada trimestralmente (um requisito de estudos de pesquisa atuais e anteriores).

Os investigadores usam um manguito automático Welch-Allyn para pressão sanguínea e pulso. Duas medições são obtidas em cada braço em cada visita. Os investigadores têm manguitos de vários tamanhos para corresponder ao diâmetro do braço. A calibração é verificada trimestralmente, conforme exigido pelos protocolos de pesquisa.

A análise de poder foi realizada com os resultados de nossos estudos anteriores em indivíduos não randomizados tratados por 2 meses.