Behandlung einer niedrigen Stoffwechselrate nach einer bariatrischen Operation

Forschungsschwerpunkte:

Das primäre Ziel ist die Anwendung einer wirksamen medizinischen Behandlung zur Gewichtsabnahme bei Patienten nach bariatrischen Operationen, um deren Gewichtsabnahme durch Stimulierung der Thermogenese und Lipolyse und Erhaltung der fettfreien Körpermasse zu verbessern. Diese Behandlung mit Ephedrin und einem Phosphodiesterase-Hemmer (Koffein oder Theophyllin) wurde ausführlich als sicher und wirksam in der medizinischen Gewichtsabnahme dokumentiert, wurde jedoch nicht in einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie bei Patienten nach bariatrischen Operationen angewendet. Nach vorläufigen Studien sollte diese Behandlung wirksam sein, insbesondere bei der Behandlung von postoperativen Patienten, die trotz guter Aktivität und erheblicher Kalorieneinschränkung weiterhin Schwierigkeiten beim Abnehmen haben.

Klinische Relevanz:

Raum und andere behandeln seit vielen Jahren Patienten mit niedrigen Stoffwechselraten während einer durch medizinische und bariatrische Chirurgie verursachten Gewichtsabnahme mit Ephedrin in Kombination mit Koffein und/oder Theophyllin. Die gesamte unten aufgeführte Literatur wurde in den letzten 40 Jahren nur während der medizinischen Gewichtsabnahme durchgeführt. Es gibt keine randomisierten Studien bei chirurgischen Patienten. Es wurden Abstracts und Expertenmeinungen veröffentlicht, jedoch ohne Randomisierung oder Verblindung.

Ephedrin ist trotz erheblicher Beweise für seine sichere und wirksame Behandlung des Atemwegswiderstands (Asthma) seit 50 Jahren und seine Verwendung zur medizinischen Gewichtsabnahme (zur Stimulierung von REE und zur Verhinderung des Verlusts fettfreier Körpermasse) seit 1974 umstritten. Eine Assoziation mit einem nicht regulierten Lebensmittelzusatzstoff, Ephedra, löste die anfänglichen Probleme mit unangemessener Dosierung, mangelnder ärztlicher Überwachung bei der Patientenauswahl und Sensationsgier in der Laienpresse aus, die nicht durch Peer-Review-Studien gestützt wurden, um früheren günstigen Studien zu widersprechen. Zweitens löste die Verwendung von Ephedrin und Pseudoephedrin als Substrat für die illegale Herstellung von Methamphetamin eine Aura weiterer unbegründeter Befürchtungen aus. Da Ephedrin mit Koffein oder Theophyllin eine der wenigen Arzneimittelkombinationen ist, die einen niedrigen REE potenziell umkehren und eine erfolgreiche Gewichtsabnahme nach einer bariatrischen Operation ermöglichen kann, ist eine randomisierte, kontrollierte Studie erforderlich, um festzustellen, ob dieser Effekt bei Patienten mit statistisch und klinisch signifikant ist bariatrische Chirurgie.

SPEZIFISCHE ZIELE Hintergrund und aktuelle Forschung Nach einer bariatrischen Operation sinkt die Stoffwechselrate aufgrund einer Abnahme der sympathischen Aktivität und der fettfreien Körpermasse, was eine optimale Gewichtsabnahme verhindert (1-3). Patienten, die dieses „Plateau“ während der Gewichtsabnahme erreichen, sei es medizinisch oder chirurgisch, sind bekannt. Das Plateau ist erreicht, wenn kein signifikanter Unterschied mehr zwischen verbrannten und verbrauchten Kalorien besteht. Die Gleichung kann an beiden Enden modifiziert werden. Eine hohe Kalorienaufnahme ist bei weitem der häufigste Grund für mangelnde Gewichtsabnahme. Der Rat ist, die Kalorienaufnahme zu verringern. Es gibt jedoch eine große Untergruppe von Personen, deren Stoffwechselrate (gemessen als Energieaufwand im Ruhezustand – REE oder Metabolic Rate im Ruhezustand – RMR) abnimmt, während die Kalorienaufnahme niedrig bleibt. Raum (3) misst seit 10 Jahren routinemäßig REE bei Patienten mit Adipositaschirurgie. Ein niedriger REE wird üblicherweise mit einer reduzierten Gewichtsverlustrate in Verbindung gebracht. Bei Hunderten von Patienten wurde festgestellt, dass die REEs signifikant von normal (90-s100%) auf einen Bereich von 45% bis 80% und einen Mittelwert von 65% gesenkt wurden. Diese Patienten haben ein Defizit von 500 bis über 1000 kcal pro Tag, das sie mit einem normalen REE verbrennen würden. Einige Patienten müssen weniger als 700 bis 1000 kcal/Tag zu sich nehmen, nur um ihr Gewicht zu halten.

Zu den Methoden zur Steigerung von REE, sympathischer Aktivität und brauner Fettgewebeaktivität gehören Bewegung und mehrere Medikamente, darunter Catechine (grüner Tee), Koffein oder Theophyllin mit Ephedrin und Capsaicin (1). Viele klinische Studien haben die Wirkung von Ephedrin auf die Gewichtsabnahme gezeigt (4-7). Es wird angenommen, dass eine signifikante Wirkung von Ephedrin auf die Steigerung des Stoffwechsels einer der Mechanismen für die Gewichtsabnahme ist. Es wurde angenommen, dass die Stimulation des braunen Fettgewebes zu 15 % der Zunahme der Thermogenese beiträgt und der Rest auf die Thermogenese im Muskel zurückzuführen ist (8). Es wird festgestellt, dass Kombinationen von Ephedrin mit Methylxanthinen (Koffein und/oder Theophyllin) noch wirksamer bei der Erhöhung der Stoffwechselrate sind. Diese Wirkungen waren am bemerkenswertesten bei post-adipösen Patienten, die etwas an Gewicht verloren hatten und eine niedrige Stoffwechselrate hatten. REE stieg um 8 % bei post-adipösen Personen, hatte aber keine Wirkung bei schlanken Probanden. Bei den zuvor fettleibigen Probanden normalisierte die Ephedrin-Methylxanthin-Kombination die fehlerhafte thermogene Reaktion auf eine Mahlzeit (9). In einer 24-wöchigen Studie mit 20 mg Ephedrin und 200 mg Koffein 3-mal täglich wurden Placebo randomisiert. Die Ephedrin/Koffein-Gruppe verlor 17,5 % des Körpergewichts, wobei 25 % des Gewichtsverlusts der Thermogenese zugeschrieben wurden (10). Die thermogene Wirkung von Ephedrin kann früh in der Behandlung verloren gehen, wird aber durch die Zugabe von Aminophyllin wiederhergestellt (11).

Die Wirkung von Ephedrin auf die Körperzusammensetzung wurde untersucht. Zwei Gruppen erhielten eine sehr kalorienarme Diät. Placebo oder Ephedrin in Kombination mit oder ohne Methylxanthine und/oder Aspirin (110 mg dreimal täglich) zeigten in einer 8-wöchigen Studie keine Nebenwirkungen. Die Ephedrin-Gruppen verloren 4,5 kg mehr Fett und 2,5 kg weniger Magermasse als das Placebo, signifikante Unterschiede. REE fiel um 13 % in der Placebo-Gruppe, aber nur um 8 % in der Ephedrin-Gruppe (18).

Oben wurden einige Beispiele aus der Literatur hervorgehoben, die ähnliche Studien widerspiegeln, die in ausführlichen Übersichten über Ephedrin zur Gewichtsabnahme (19-26), Energiebilanz und Thermogenese (27,28) zu finden sind.

Aufgrund der weit verbreiteten Verwendung eines pflanzlichen Lebensmittelzusatzes, Ephedra, der seit Ende der 1990er Jahre weit verbreitet ist, kam es zu einer beträchtlichen Kontroverse über die Sicherheit von Ephedrin. Ephedrin wurde seit den 1960er Jahren bis zu diesem Zeitpunkt unumstritten verwendet. Viele anekdotische Berichte wurden in Umlauf gebracht, darunter über 18.000 Fallberichte. Diese und 550 Studien wurden in einer Metaanalyse überprüft (30). Von diesen Berichten konnten weniger als 10 % der Studien wissenschaftlich bewertet werden, und von diesen bestanden nur 22 aus einem Placebo mit einer Kombination aus Ephedrin, Ephedra, Koffein oder anderen Kräutern. Diese verbleibenden Studien zeigten einen 2,2- bis 3,6-fachen Anstieg bei einer oder mehreren der folgenden gruppierten subjektiven Beschwerden, psychologischen, gastrointestinalen, autonomen Symptome und/oder Herzklopfen. Vermutlich haben die anderen 90 % der tatsächlichen Studien diese Symptome nicht getestet oder nicht hervorgehoben. Andere Artikel (31-33), die Übersichten über verschiedene Arten von Berichten (nicht geplante Studien) waren, beschrieben Fälle von akuter Vergiftung, die zu Schlaganfällen, Herzinfarkten, Krampfanfällen und sogar zum Tod führten. Aufgrund der unkontrollierten Natur der Daten in den Berichten, Dosen, Kombinationen mit anderen Drogen und Häufigkeit oder Dauer der Exposition waren sie nicht bekannt, sie konnten nur angeben, ob die Assoziationen mit Ephedra möglich oder wahrscheinlich waren.

Andere Untersuchungen beobachteten keine signifikanten nachteiligen Wirkungen oder nur vorübergehende geringfügige Wirkungen mit Ephedra, Ephedrin und Koffein (13, 14, 34-37). Diese Studien wurden in ausgewählten Populationen doppelblind, placebokontrolliert durchgeführt. Mehrere klinische Studien zur Gewichtsabnahme haben die chronischen und akuten Wirkungen von Kombinationen von Ephedrin (30, 60 und 150 mg pro Tag) mit Koffein (300 bis 600 mg pro Tag) bei bis zu 180 Probanden über 24 Wochen gemessen (10, 12-15). . Akut wird der arterielle Mitteldruck um 9 mm/Hg und der Puls um 7 Schläge pro Minute erhöht. Nach 8 Wochen waren die Nebenwirkungen von Zittern, Schlaflosigkeit, Schwindel und Blutdruck, die anfangs bei Ephedrin festgestellt wurden, gleich denen von Placebo. In einigen Studien wurden Nebenwirkungen nur bei der höchsten Dosis von 50 mg tid beobachtet (16). Bei einer Dosis von 25 mg Ephedrin und 200 mg Koffein dreimal täglich über 10 Tage wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Funktion festgestellt, gemessen durch thorakale Bioimpedanz, automatische Blutdruckmessung, kontinuierliche elektrokardiographische Aufzeichnung oder Ergometrie (17).

Der Unterschied zwischen diesen beiden gegensätzlichen Datensätzen zeigt, dass die unregulierte Verwendung von Ephedrin-haltigen Verbindungen in unbekannten und potenziell tödlichen Dosen in anfälligen Bevölkerungsgruppen nicht gefördert werden sollte. Aber in Präparaten, bei denen die Dosierung bekannt und kontrolliert ist und in angemessen ausgewählten Populationen verabreicht wird, ist Ephedrin mit Koffein sicher und wirksam.

Referenzen auf Anfrage verfügbar.

EXPERIMENTELLES STUDIENDESIGN Patienten, die medizinisch für eine Magenbypass-Operation freigegeben wurden und die Einschlusskriterien erfüllen oder nicht durch die Ausschlusskriterien ausgeschlossen werden, erhalten die Möglichkeit, sich für die Studie anzumelden.

Die Patienten werden in die Studie aufgenommen, IRB-Zustimmungen eingeholt und vor der Operation randomisiert Behandlungs- oder Kontrollgruppen zugewiesen. Die Patienten werden allen üblichen präoperativen und postoperativen chirurgischen und medizinischen Untersuchungen und Behandlungen unterzogen. Dazu gehören ein Grundlinien-Ruheenergieverbrauch (REE) und eine Messung der Körperzusammensetzung (BC) vor der Operation. Studienbesuche finden in der Regel zu den gleichen Zeiten statt wie normale Nachsorgebesuche und Vitalzeichen und Gewichte, die erhalten werden.

Die Patienten beginnen 5 Wochen nach der Operation mit der Einnahme von Ephedrin/Koffein- oder Placebo-Kapseln in einer schrittweise abnehmenden Dosis, beginnend mit einer Kapsel täglich und wöchentlich um eine Kapsel erhöhend, bis sie drei Kapseln pro Tag einnehmen. Für die Behandlungsgruppe wären dies 75 mg Ephedrin und 600 mg Koffein pro Tag. 8 Wochen nach der Operation werden sie zu einem Besuch in der Praxis zurückkehren, die Vitalfunktionen gemessen, BC durchgeführt, die Symptom-Checkliste ausgefüllt und überprüft, und wenn keine signifikanten Nebenwirkungen auftreten, erhalten sie eine 6-Wochen-Kapselversorgung. 14 Wochen nach der Operation haben sie einen Arztbesuch, bei dem die Vitalzeichen erfasst, die Symptom-Checkliste ausgefüllt und überprüft werden, und sie erhalten eine weitere 6-wöchige Versorgung mit Kapseln. 20 Wochen nach der Operation haben sie einen Arztbesuch, bei dem die Vitalzeichen gemessen, die Symptom-Checkliste ausgefüllt und überprüft werden, und eine REE-Studie wird im Good Samaritan Hospital und der Körperzusammensetzung durch Bioimpedanz in der Klinik durchgeführt und eine weitere 6-Wochen-Kapselversorgung erhalten. 26 Wochen nach der Operation haben sie einen Arztbesuch, bei dem die Vitalzeichen erfasst, die Symptom-Checkliste ausgefüllt und überprüft werden, und sie erhalten eine weitere 6-wöchige Versorgung mit Kapseln. 32 Wochen nach der Operation werden sie zu einem Bürobesuch zurückkehren, um die Vitalfunktionen zu überprüfen, eine Symptom-Checkliste und eine REE-Studie im Good Samaritan Hospital und eine Körperzusammensetzung durch Bioimpedanz in der Klinik zu erhalten. Sie erhalten eine Taper-Packung mit Kapseln, die über 3 Wochen durchgeführt wird.

Bei den oben genannten Klinikbesuchen werden die Vitalzeichen und das Körpergewicht erhoben. Die Patienten werden zu Nebenwirkungen befragt. Sie werden auch ermutigt, zwischen den Besuchen anzurufen, wenn sie anhaltende Nebenwirkungen haben, und erhalten eine Symptom-Checkliste, die sie telefonisch vergleichen können. Wie üblich wird bei diesen Besuchen eine routinemäßige medizinische und chirurgische Versorgung gewährleistet. Anpassungen von Medikamenten gegen Blutdruck, Diabetes, Hyperlipidämie, Ernährungsmängel usw. werden wie gewohnt angegangen und behandelt. Alle chirurgischen Eingriffe bei Wundproblemen, Hernien oder anderen Komplikationen werden behandelt, und routinemäßige Bluttests oder andere erforderliche diagnostische Tests werden durchgeführt. Wenn der Blutdruck nicht auf < 140/80 oder der Puls < 100 kontrolliert werden kann oder der Patient übermäßige adrenerge Nebenwirkungen hat, wird die Behandlung abgebrochen, aber der Patient wird mit der üblichen medizinischen und chirurgischen Nachsorge fortfahren. Die Prüfärzte werden bis zum Ende der Studie weiterhin Messungen an Patienten sammeln, die die Behandlung nicht vertragen. Die Patienten können sich jedoch jederzeit ohne Konsequenzen zurückziehen und werden weiterhin regelmäßig betreut.

Die Körperzusammensetzung wird durch Körperimpedanzanalyse mit einem Quantum III BIA von RJL Systems (Michigan) gemessen. Dies ist ein hochwertiges, reproduzierbares System mit Elektrodenplatzierung an Händen und Füßen. Während DEXA-Körperscans detailliertere Informationen liefern können, würden die Forschungskosten für diese Messungen in dieser Studie die Kosten für die Medikamente allein übersteigen. Die Forscher haben drei RJL-Systeme in der Klinik und die fettfreie Ganzkörpermasse vergleicht sich gut mit den vergleichbaren Messungen, die mit dem DEXA erhalten wurden.

REE wird mit einem indirekten Kalorimeter von Sensor Medics mit O2- und CO2-Messungen zur Berechnung von REE gemessen. Dieses Gerät befindet sich in der Abteilung für Atemtherapie des Good Samaritan Hospital und wird von dieser verwaltet. Es wurde kalibriert, getestet und in anderen finanzierten Forschungsstudien verwendet. Der Test wird nüchtern, ohne morgendliche Medikation mit minimaler Aktivität vor dem Test (15 Minuten Ruhe vor Testbeginn) und normalem Flüssigkeitshaushalt durchgeführt. Das Gerät wird vor jedem Test kalibriert.

Das Körpergewicht wird auf einer elektronischen Waage mit einer Kapazität von 800 Pfund ohne Schuhe ermittelt, und den Patienten wird empfohlen, bei jedem Besuch die gleiche leichte Kleidung zu tragen. Die Kalibrierung der Waage wird vierteljährlich überprüft (eine Anforderung aus aktuellen und früheren Forschungsstudien).

Die Ermittler verwenden eine automatische Manschette von Welch-Allyn für Blutdruck und Puls. Bei jedem Besuch werden in jedem Arm zwei Messungen durchgeführt. Die Ermittler haben Manschetten in mehreren Größen, um den Durchmesser des Oberarms anzupassen. Die Kalibrierung wird vierteljährlich überprüft, wie es Forschungsprotokolle erfordern.

Die Leistungsanalyse wurde mit Ergebnissen aus unseren früheren Studien an nicht randomisierten Probanden durchgeführt, die 2 Monate lang behandelt wurden.