Behandling af lav stofskiftehastighed efter fedmekirurgi

Forskningsmål:

Det primære mål er at anvende en effektiv medicinsk vægttabsbehandling til patienter efter fedmekirurgi for at forbedre deres vægttab gennem stimulering af termogenese og lipolyse og fastholdelse af slank kropsmasse. Denne behandling med efedrin med phosphodiesterasehæmmer (koffein eller theophyllin) er i vid udstrækning blevet dokumenteret som sikker og effektiv i medicinsk vægttab, men er ikke blevet anvendt på post-bariatriske kirurgipatienter i en placebokontrolleret, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse. Ud fra foreløbige undersøgelser skulle denne behandling være effektiv, især i behandlingen af ​​post-kirurgiske patienter, som fortsat har svært ved at tabe sig på trods af et godt aktivitetsniveau og betydelig kaloriebegrænsning.

Klinisk relevans:

Raum og andre har behandlet patienter med lavt stofskifte under medicinsk og fedmekirurgi induceret vægttab i mange år med efedrin i kombination med koffein og/eller theophyllin. Al litteraturen skitseret nedenfor for de sidste 40 år er kun blevet udført under medicinsk vægttab. Der er ingen randomiserede forsøg med kirurgiske patienter. Abstracts og ekspertudtalelser er blevet offentliggjort, men uden randomisering eller blinding.

Efedrin er blevet kontroversielt på trods af betydelige beviser for dets sikre og effektive behandling af luftvejsmodstand (astma) i 50 år, og dets brug til medicinsk vægttab (for at stimulere REE og forhindre tab af slank kropsmasse) siden 1974. En forening med et ikke-reguleret fødevaretilsætningsstof, ephedra, udløste de indledende problemer med uhensigtsmæssig dosering, manglende lægeovervågning til patientudvælgelse og sensationslyst i lægpressen uden støtte fra peer-reviewede undersøgelser for at modsige tidligere gunstige undersøgelser. For det andet forårsagede brugen af ​​efedrin og pseudoephedrin som substrat for ulovlig fremstilling af metamfetamin en aura af yderligere urimelig bekymring. Fordi efedrin med koffein eller theophyllin er en af ​​de få lægemiddelkombinationer, der potentielt kan vende en lav REE og tillade et vellykket vægttab efter fedmekirurgi, er en randomiseret, kontrolleret undersøgelse nødvendig for at afgøre, om denne effekt er statistisk og klinisk signifikant hos patienter med fedmekirurgi.

SPECIFIKKE MÅL Baggrund og aktuel forskning Efter fedmekirurgi falder stofskiftet sekundært til et fald i sympatisk aktivitet og slank kropsmasse, hvilket forhindrer optimalt vægttab (1-3). Patienter, der når dette "plateau" under vægttab, hvad enten det er medicinsk eller kirurgisk, er velkendt. Plateauet nås, når der ikke længere er en væsentlig forskel mellem forbrændte kalorier og indtaget kalorier. Ligningen kan ændres i begge ender. Højt kalorieindtag er langt den mest almindelige årsag til manglende vægttab. Rådgivningen er at reducere kalorieindtaget. Der er dog en stor undergruppe af individer, hvis stofskifte (målt som Resting Energy Expenditure - REE eller Resting Metabolic Rate - RMR) falder, mens kalorieindtaget er forblevet lavt. Raum (3) har rutinemæssigt målt REE hos patienter med fedmekirurgi i 10 år. En lav REE er almindeligvis forbundet med et reduceret vægttab. Hundredvis af patienter har vist sig at have REEs signifikant deprimeret fra normal (90-s100%) til et interval på 45% til 80% og et gennemsnit på 65%. Disse patienter har et underskud på 500 til mere end 1000 kcal om dagen, som de ville forbrænde med en normal REE. Nogle patienter skal indtage mindre end 700 til 1000 kcal/dag bare for at bevare deres vægt.

Metoderne til at øge REE, sympatisk aktivitet, brun fedtvævsaktivitet omfatter træning og adskillige lægemidler, herunder catechiner (grøn te), koffein eller theophyllin med efedrin og capsaicin (1). Mange kliniske forsøg har vist effekten af ​​efedrin på vægttab (4-7). En signifikant effekt af efedrin på at øge stofskiftet menes at være en af ​​mekanismerne til vægttab. Stimulering af brunt fedtvæv menes at bidrage til 15 % af stigningen i termogenese og resten på grund af termogenese i muskler (8). Kombinationer af efedrin med methylxanthiner (koffein og/eller theophyllin) er kendt for at være endnu mere effektive til at øge stofskiftet. Disse virkninger var mest bemærkelsesværdige hos post-overvægtige patienter, som havde nogle tabt noget i vægt og havde nedsat stofskifte. REE steg 8% hos post-overvægtige, men havde ingen effekt hos magre forsøgspersoner. Hos de tidligere overvægtige forsøgspersoner normaliserede efedrin-methylxanthin-kombinationen den defekte termogene respons på et måltid (9). I et 24-ugers forsøg med 20 mg efedrin og 200 mg koffein blev tid randomiseret med placebo. Efedrin/koffeingruppen tabte 17,5 % af kropsvægten, og 25 % af vægttabet tilskrives termogenese (10). Den termogene effekt af efedrin kan gå tabt tidligt i behandlingen, men genoprettes ved tilsætning af aminofyllin (11).

Effekten af ​​efedrin på kropssammensætning er blevet undersøgt. To grupper fik en diæt med meget lavt kalorieindhold. Placebo eller efedrin i kombinationer med eller uden methylxanthiner og/eller aspirin (110 mg tid) i et 8 ugers forsøg viste ingen bivirkninger. Efedringrupperne tabte 4,5 kg mere fedt og 2,5 kg mindre magert end placebo, signifikante forskelle. REE faldt 13% i placebogruppen, men kun 8% i efedringrupperne (18).

Et par eksempler på litteraturen blev fremhævet ovenfor, der afspejler lignende undersøgelser, som kan findes i omfattende anmeldelser af efedrin om vægttab (19-26), energibalance og termogenese (27,28).

Betydelige nylige kontroverser om sikkerheden af ​​efedrin er kommet til at passere på grund af den udbredte brug af et urtetilsætningsstof, ephedra, der blev markedsført bredt fra slutningen af ​​1990'erne. Efedrin var blevet brugt uden kontroverser fra 1960'erne indtil dette tidspunkt. Mange anekdotiske rapporter blev cirkuleret, herunder over 18.000 case-rapporter. Disse og 550 forsøg blev gennemgået i en meta-analyse (30). Af disse rapporter kunne mindre end 10% af forsøgene vurderes videnskabeligt, og af disse bestod kun 22 af en placebo med en kombination af efedrin, efedra, koffein eller andre urter. Disse resterende undersøgelser viste en stigning på 2,2 til 3,6 gange i en eller flere af følgende grupperede subjektive klager, psykologiske, gastrointestinale, autonome symptomer og/eller hjertebanken. Formentlig har de andre 90% af de faktiske forsøg ikke testet eller fremhævet disse symptomer. Andre artikler (31-33), som var anmeldelser af forskellige typer rapporter (ikke designede undersøgelser) beskrev tilfælde af akut forgiftning, der resulterede i slagtilfælde, hjerteanfald, anfald og endda død. På grund af den ukontrollerede karakter af dataene i rapporterne, doser, kombinationer med andre lægemidler og hyppigheden eller varigheden af ​​eksponeringen var ukendte, kunne de kun angive, om associationerne med ephedra var mulige eller sandsynlige.

Anden forskning observerede ingen signifikante bivirkninger eller kun midlertidige mindre virkninger med ephedra, efedrin og koffein (13, 14, 34-37). Disse undersøgelser var dobbeltblindede placebokontrollerede i udvalgte populationer. Flere kliniske vægttabsforsøg har målt de kroniske og akutte virkninger af kombinationer af efedrin (30, 60 og 150 mg pr. dag) med koffein (300 til 600 mg pr. dag) op til 180 forsøgspersoner over 24 uger (10, 12-15) . Akut øges middelarterietrykket med 9 mm/Hg og pulsen med 7 slag i minuttet. Efter 8 uger var bivirkningerne af tremor, søvnløshed, svimmelhed og blodtryk oprindeligt observeret med efedrin lig med placebo. I nogle undersøgelser blev bivirkninger kun set ved den højeste dosis på 50 mg tid (16). Ingen bivirkninger blev noteret med en dosis af efedrin 25 mg og koffein 200 mg tid i 10 dage på kardiovaskulær funktion målt ved thorax bioimpedans, automatisk sfygmomanometri, kontinuerlig elektrokardiografisk registrering eller ergometrisk træning (17).

Forskellen mellem disse to kontrasterende sæt af data viser, at den uregulerede brug af efedrinholdige forbindelser i ukendte og potentielt dødelige doser i modtagelige populationer ikke skal tilskyndes. Men i præparater, hvor doseringen er kendt og kontrolleret, givet i passende udvalgte populationer, er efedrin med koffein sikkert og effektivt.

Referencer fås på forespørgsel.

EKSPERIMENTELT STUDIEDESIGN Patienter, der er blevet medicinsk godkendt til gastrisk bypass-operation og opfylder inklusionskriterierne eller ikke er elimineret af eksklusionskriterierne, vil blive tilbudt muligheden for at tilmelde sig undersøgelsen.

Patienter vil blive indskrevet i undersøgelsen, IRB-samtykke opnået og randomiseret til behandlings- eller kontrolgrupper før operationen. Patienterne vil følge alle sædvanlige præoperative og postoperative kirurgiske og medicinske undersøgelser og pleje. Dette inkluderer en baseline hvileenergiforbrug (REE) og måling af kropssammensætning (BC) før operation. Studiebesøg vil normalt finde sted på samme tidspunkter som normale opfølgningsbesøg og opnåede vitale tegn og vægte.

Patienter vil begynde at tage efedrin/koffein eller placebo-kapsler 5 uger efter operationen i en gradvis aftagende dosis opadgående begyndende med én kapsel dagligt og øges hver uge med én kapsel, indtil de tager tre kapsler om dagen. For behandlingsgruppen ville dette være 75 mg efedrin og 600 mg koffein pr. dag. 8 uger efter operationen vil de vende tilbage til et kontorbesøg, vitale tegn taget, BC udført, symptomtjekliste udfyldt og gennemgået, og hvis de ikke oplever væsentlige bivirkninger, vil de få 6 ugers forsyning af kapsler. 14 uger efter operationen har de et kontorbesøg med vitale tegn taget, symptomtjekliste udfyldt og gennemgået og får yderligere 6 ugers forsyning af kapsler. 20 uger efter operationen har de et kontorbesøg med vitale tegn taget, symptom-tjekliste udfyldt og gennemgået, og en REE-undersøgelse vil blive indhentet på barmhjertig samaritaner hospital og kropssammensætning ved bioimpedans i klinikken og få yderligere 6 ugers forsyning af kapsler. 26 uger efter operationen har de et kontorbesøg med vitale tegn taget, symptomtjekliste udfyldt og gennemgået og får yderligere 6 ugers forsyning af kapsler. 32 uger efter operationen vil de vende tilbage til et kontorbesøg for vitale tegn, en symptom-tjekliste og en REE-undersøgelse vil blive indhentet på barmhjertig samaritans hospital og kropssammensætning ved bioimpedans i klinikken. De vil få en tilspidset pakke med kapsler, der vil blive udført over 3 uger.

Ved klinikbesøgene vil der blive opnået vitale tegn og kropsvægt. Patienterne vil blive udspurgt om eventuelle bivirkninger. De vil også blive opfordret til at ringe mellem besøgene, hvis de har vedvarende bivirkninger, og vil få udleveret en symptomtjekliste til sammenligning over telefonen. Som sædvanlig vil rutinemæssig medicinsk og kirurgisk behandling blive ydet ved disse besøg. Justeringer i medicin mod blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi, ernæringsmæssige mangler og så videre vil blive behandlet og behandlet som sædvanligt. Eventuelle kirurgiske indgreb for sårproblemer, brok eller andre komplikationer vil blive behandlet, og rutinemæssige blodprøver eller andre nødvendige diagnostiske tests vil blive udført. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres til < 140/80, eller puls < 100, eller patienten oplever for store adrenerge bivirkninger, vil behandlingen blive stoppet, men patienten vil fortsætte med sædvanlig opfølgende medicinsk og kirurgisk behandling. Efterforskerne vil fortsætte med at indsamle målinger på patienter, der ikke er i stand til at tolerere behandlingen, indtil undersøgelsens afslutning. Patienter kan dog trække sig tilbage når som helst uden konsekvenser og vil fortsat modtage regelmæssig pleje.

Kropssammensætning vil blive målt ved kropsimpedansanalyse med en Quantum III BIA fra RJL Systems (Michigan). Dette er et højkvalitets, reproducerbart system ved hjælp af elektrodeplacering på hænder og fødder. Mens DEXA-kropsscanninger kan give mere detaljerede oplysninger, ville forskningsomkostningerne for disse målinger i denne undersøgelse overstige prisen på medicinen alene. Efterforskerne har tre RJL-systemer i klinikken, og den samlede kropsmagre masse sammenligner godt med de sammenlignelige målinger opnået med DEXA.

REE måles ved hjælp af et Sensor Medics indirekte kalorimeter med O2- og CO2-målinger til at beregne REE. Dette udstyr er lokaliseret og administreret af respiratorisk terapiafdeling på Good Samaritan Hospital og er blevet kalibreret, testet og brugt i andre finansierede forskningsundersøgelser. Testen udføres fastende, uden morgenmedicin med minimal prætestaktivitet (15 minutter i hvile før testen påbegyndes) og normal væskebalance. Udstyret kalibreres før hver test.

Kropsvægte opnås på en elektronisk vægt, kapacitet 800 pund, med sko af, og patienter rådes til at bære det samme lette tøj ved hvert besøg. Vægtens kalibrering kontrolleres kvartalsvis (et krav i nuværende og tidligere forskningsundersøgelser).

Efterforskerne bruger en Welch-Allyn automatisk manchet til blodtryk og puls. Der opnås to målinger i hver arm ved hvert besøg. Efterforskerne har manchetter i flere størrelser, der matcher overarmens diameter. Kalibrering kontrolleres kvartalsvis efter behov for forskningsprotokoller.

Effektanalyse blev udført med resultater fra vores tidligere undersøgelser i ikke-randomiserede forsøgspersoner behandlet i 2 måneder.