Behandling av lavt stoffskifte etter fedmekirurgi

Forskningsmål:

Hovedmålet er å anvende en effektiv medisinsk vekttapsbehandling på pasienter etter fedmekirurgi for å forbedre vekttapet gjennom stimulering av termogenese og lipolyse og oppbevaring av mager kroppsmasse. Denne behandlingen med efedrin med fosfodiesterasehemmer (koffein eller teofyllin) har blitt omfattende dokumentert som sikker og effektiv i medisinsk vekttap, men har ikke blitt brukt på post-bariatriske kirurgipasienter i en placebokontrollert, dobbeltblind, randomisert studie. Fra foreløpige studier skal denne behandlingen være effektiv, spesielt ved behandling av post-kirurgiske pasienter som fortsetter å ha problemer med å gå ned i vekt til tross for godt aktivitetsnivå og betydelig kaloribegrensning.

Klinisk relevans:

Raum og andre har behandlet pasienter med lavt stoffskifte under medisinsk og bariatrisk kirurgi indusert vekttap i mange år med efedrin i kombinasjon med koffein og/eller teofyllin. All litteraturen som er skissert nedenfor for de siste 40 årene har kun blitt utført under medisinsk vekttap. Det er ingen randomiserte studier på kirurgiske pasienter. Abstrakter og ekspertrapporter har blitt publisert, men uten randomisering eller blending.

Efedrin har blitt kontroversielt til tross for betydelige bevis på dets trygge og effektive behandling av luftveismotstand (astma) i 50 år, og bruken for medisinsk vekttap (for å stimulere REE og forhindre tap av mager kroppsmasse) siden 1974. En assosiasjon med et ikke-regulert mattilsetningsstoff, ephedra utløste de første problemene med upassende dosering, mangel på legetilsyn for pasientutvelgelse og oppsiktsvekkende i lekpressen uten støtte av fagfellevurderte studier for å motsi tidligere gunstige studier. For det andre forårsaket bruken av efedrin og pseudoefedrin som substrat for ulovlig produksjon av metamfetamin en aura av ytterligere ubegrunnet bekymring. Fordi efedrin med koffein eller teofyllin er en av få medikamentkombinasjoner som potensielt kan reversere en lav REE og tillate et vellykket vekttap etter fedmekirurgi, er det nødvendig med en randomisert, kontrollert studie for å avgjøre om denne effekten er statistisk og klinisk signifikant hos pasienter som har fedmekirurgi.

SPESIFIKKE MÅL Bakgrunn og nåværende forskning Etter fedmekirurgi reduseres metabolsk hastighet sekundært til en reduksjon i sympatisk aktivitet og mager kroppsmasse som forhindrer optimalt vekttap (1-3). Pasienter som når dette "platået" under vekttap, enten det er medisinsk eller kirurgisk, er godt anerkjent. Platået nås når det ikke lenger er en signifikant forskjell mellom forbrente og forbrukte kalorier. Ligningen kan endres i begge ender. Høyt kaloriinntak er den desidert vanligste årsaken til manglende vekttap. Rådene som gis er å redusere kaloriinntaket. Imidlertid er det en stor undergruppe av individer hvis metabolske hastighet (målt som Resting Energy Expenditure - REE eller Resting Metabolic Rate - RMR) synker mens kaloriinntaket har holdt seg lavt. Raum (3) har rutinemessig målt REE hos fedmekirurgiske pasienter i 10 år. En lav REE er ofte assosiert med redusert vekttap. Hundrevis av pasienter har blitt funnet å ha REEs betydelig deprimert fra normal (90-s100%) til et område på 45% til 80% og et gjennomsnitt på 65%. Disse pasientene har et underskudd på 500 til mer enn 1000 kcal per dag som de ville brenne med en normal REE. Noen pasienter må innta mindre enn 700 til 1000 kcal/dag bare for å opprettholde vekten.

Metodene for å øke REE, sympatisk aktivitet, brun fettvevsaktivitet inkluderer trening og flere medikamenter inkludert katekiner (grønn te), koffein eller teofyllin med efedrin og capsaicin (1). Mange kliniske studier har vist effekten av efedrin på vekttap (4-7). En betydelig effekt av efedrin på økende metabolisme antas å være en av mekanismene for vekttap. Stimulering av brunt fettvev ble antatt å bidra til 15 % av økningen i termogenese og resten på grunn av termogenese i muskel (8). Kombinasjoner av efedrin med metylxantiner (koffein og/eller teofyllin) er kjent for å være enda mer effektive for å øke stoffskiftet. Disse effektene var mest bemerkelsesverdige hos post-overvektige pasienter som hadde noen gått ned i vekt, og som hadde redusert metabolisme. REE økte med 8 % hos personer med overvekt, men hadde ingen effekt hos magre personer. Hos tidligere overvektige individer normaliserte efedrin-metylxantin-kombinasjonen den defekte termogene responsen på et måltid (9). I en 24-ukers studie med 20 mg efedrin og 200 mg koffein ble tid randomisert med placebo. Efedrin/koffeingruppen mistet 17,5 % av kroppsvekten med 25 % av vekttapet tilskrevet termogenese (10). Den termogene effekten av efedrin kan gå tapt tidlig i behandlingen, men gjenopprettes med tillegg av aminofyllin (11).

Effekten av efedrin på kroppssammensetning har blitt studert. To grupper fikk en svært lavkaloridiett. Placebo eller efedrin i kombinasjoner med eller uten metylxantiner og/eller aspirin (110 mg tid) i en 8 ukers studie viste ingen bivirkninger. Efedringruppene mistet 4,5 kg mer fett og 2,5 kg mindre magert enn placebo, signifikante forskjeller. REE falt 13 % i placebogruppen, men bare 8 % i efedringruppene (18).

Noen få eksempler på litteraturen ble fremhevet ovenfor som reflekterer lignende studier som kan finnes i omfattende oversikter av efedrin på vekttap (19-26), energibalanse og termogenese (27,28).

Betydelig kontrovers nylig om sikkerheten til efedrin har skjedd på grunn av den utbredte bruken av et urtetilsetningsstoff, ephedra, som ble markedsført mye fra slutten av 1990-tallet. Efedrin hadde blitt brukt uten kontrovers fra 1960-tallet til denne tiden. Mange anekdotiske rapporter ble sirkulert, inkludert over 18 000 saksrapporter. Disse og 550 studier ble gjennomgått i en metaanalyse (30). Av disse rapportene kunne mindre enn 10 % av forsøkene vurderes vitenskapelig, og av disse bestod kun 22 av placebo med en kombinasjon av efedrin, efedra, koffein eller andre urter. Disse gjenværende studiene viste en 2,2 til 3,6 ganger økning i en eller flere av følgende grupperte subjektive plager, psykologiske, gastrointestinale, autonome symptomer og/eller hjertebank. Antagelig testet ikke de andre 90% av faktiske forsøk eller fremhevet disse symptomene. Andre artikler (31-33) som var gjennomganger av ulike typer rapporter (ikke konstruerte studier) beskrev tilfeller av akutt rus som resulterte i slag, hjerteinfarkt, anfall og til og med død. På grunn av den ukontrollerte karakteren av dataene i rapportene, doser, kombinasjoner med andre legemidler og frekvens eller varighet av eksponering var ukjent, kunne de bare angi om assosiasjonene med ephedra var mulig eller sannsynlig.

Annen forskning observerte ingen signifikante bivirkninger eller bare midlertidige mindre effekter med efedra, efedrin og koffein (13, 14, 34-37). Disse studiene var dobbeltblinde placebokontrollert i utvalgte populasjoner. Flere kliniske vekttapsforsøk har målt de kroniske og akutte effektene av kombinasjoner av efedrin (30, 60 og 150 mg per dag) med koffein (300 til 600 mg per dag) opptil 180 personer over 24 uker (10, 12-15) . Akutt økes gjennomsnittlig arterielt trykk med 9 mm/Hg og pulsen med 7 slag per minutt. Etter 8 uker var bivirkningene av tremor, søvnløshet, svimmelhet og blodtrykk som ble observert med efedrin, lik placebo. I noen studier ble bivirkninger kun sett ved den høyeste dosen på 50 mg tid (16). Ingen bivirkninger ble notert med en dose av efedrin 25 mg og koffein 200 mg tid i 10 dager på kardiovaskulær funksjon målt ved thorax bioimpedans, automatisk sfygmomanometri, kontinuerlig elektrokardiografisk registrering eller ergometrisk trening (17).

Forskjellen mellom disse to kontrasterende datasettene viser at uregulert bruk av efedrinholdige forbindelser i ukjente og potensielt dødelige doser i mottakelige populasjoner ikke skal oppmuntres. Men i preparater hvor dosering er kjent og kontrollert, gitt i passende utvalgte populasjoner, er efedrin med koffein trygt og effektivt.

Referanser oppgis på forespørsel.

EKSPERIMENTELL STUDIEDESIGN Pasienter som har blitt medisinsk godkjent for gastrisk bypass-operasjon og oppfyller inklusjonskriteriene eller ikke er eliminert av eksklusjonskriteriene, vil bli tilbudt muligheten til å melde seg inn i studien.

Pasienter vil bli registrert i studien, IRB-samtykke innhentet og randomisert til behandlings- eller kontrollgrupper før operasjonen. Pasientene vil følge alle vanlige preoperative og postoperative kirurgiske og medisinske undersøkelser og omsorg. Dette inkluderer en baseline hvileenergiforbruk (REE) og måling av kroppssammensetning (BC) før operasjon. Studiebesøk vil vanligvis finne sted på samme tidspunkt som vanlige oppfølgingsbesøk og vitale tegn og vekter oppnådd.

Pasienter vil begynne å ta efedrin/koffein eller placebo-kapsler 5 uker etter operasjonen i en gradvis avtagende dose oppover som begynner med én kapsel daglig og øker hver uke med én kapsel til de tar tre kapsler per dag. For behandlingsgruppen vil dette være 75 mg efedrin og 600 mg koffein per dag. 8 uker etter operasjonen vil de returnere for et kontorbesøk, vitale tegn tatt, BC gjort, symptomsjekkliste fullført og gjennomgått, og hvis de ikke opplever noen betydelige bivirkninger, vil de få 6 ukers forsyning med kapsler. 14 uker etter operasjonen har de et kontorbesøk med vitale tegn tatt, symptomsjekkliste utfylt og gjennomgått og får ytterligere 6 ukers tilførsel av kapsler. 20 uker etter operasjonen har de et kontorbesøk med vitale tegn tatt, symptomsjekkliste utfylt og gjennomgått, og en REE-studie vil bli innhentet ved barmhjertig samaritan sykehus og kroppssammensetning ved bioimpedans i klinikken og gis ytterligere 6 ukers forsyning med kapsler. 26 uker etter operasjonen har de et kontorbesøk med vitale tegn tatt, symptomsjekkliste utfylt og gjennomgått og får ytterligere 6 ukers tilførsel av kapsler. 32 uker etter operasjonen vil de returnere for et kontorbesøk for vitale tegn, en symptomsjekkliste og en REE-studie vil bli innhentet ved barmhjertig samaritan sykehus og kroppssammensetning ved bioimpedans i klinikken. De vil bli gitt en avsmalnende pakke med kapsler som vil bli utført over 3 uker.

Ved klinikkbesøk notert ovenfor vitale tegn, og kroppsvekt vil bli oppnådd. Pasienter vil bli avhørt om eventuelle bivirkninger. De vil også bli oppfordret til å ringe mellom besøkene dersom de har vedvarende bivirkninger, og vil få utdelt en symptomsjekkliste som kan sammenlignes over telefon. Som vanlig vil rutinemessig medisinsk og kirurgisk behandling bli gitt ved disse besøkene. Justeringer i medisiner for blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, ernæringsmangler og så videre vil bli behandlet og behandlet som vanlig. Eventuelle kirurgiske inngrep for sårproblemer, brokk eller andre komplikasjoner vil bli ivaretatt og rutinemessige blodprøver eller andre nødvendige diagnostiske tester vil bli utført. Hvis blodtrykket ikke kan kontrolleres til < 140/80, eller puls < 100, eller pasienten opplever overdreven adrenerge bivirkninger, vil behandlingen avbrytes, men pasienten vil fortsette med vanlig oppfølging av medisinsk og kirurgisk behandling. Etterforskerne vil fortsette å samle inn målinger på pasienter som ikke er i stand til å tolerere behandlingen frem til slutten av studien. Pasienter kan imidlertid trekke seg når som helst uten ettervirkninger og vil fortsette å motta regelmessig behandling.

Kroppssammensetning vil bli målt ved kroppsimpedansanalyse med en Quantum III BIA fra RJL Systems (Michigan). Dette er et høykvalitets, reproduserbart system som bruker elektrodeplassering på hender og føtter. Mens DEXA-kroppsskanninger kan gi mer detaljert informasjon, vil forskningskostnadene for disse målingene i denne studien overstige kostnadene for medisinene alene. Etterforskerne har tre RJL-systemer i klinikken, og den totale kroppens magre masse sammenligner godt de sammenlignbare målingene oppnådd med DEXA.

REE måles ved hjelp av et Sensor Medics indirekte kalorimeter med O2- og CO2-målinger for å beregne REE. Dette utstyret er lokalisert og administrert av åndedrettsterapiavdelingen ved Good Samaritan Hospital og har blitt kalibrert, testet og brukt i andre finansierte forskningsstudier. Testen gjøres fastende, uten morgenmedisiner med minimal pretestaktivitet (15 minutter i hvile før teststart), og normal væskebalanse. Utstyret kalibreres før hver test.

Kroppsvekter oppnås på en elektronisk vekt, kapasitet 800 pund, med sko av og pasienter anbefales å bruke de samme lette klærne ved hvert besøk. Skalaens kalibrering kontrolleres kvartalsvis (et krav fra nåværende og tidligere forskningsstudier).

Etterforskerne bruker en Welch-Allyn automatisk mansjett for blodtrykk og puls. To målinger tas i hver arm ved hvert besøk. Etterforskerne har mansjetter i flere størrelser for å matche diameteren på overarmen. Kalibrering kontrolleres kvartalsvis ettersom forskningsprotokoller har krevd.

Kraftanalyse ble utført med resultater fra våre tidligere studier i ikke-randomiserte forsøkspersoner behandlet i 2 måneder.