Лечение низкой скорости обмена веществ после бариатрической хирургии

Научно-исследовательские цели:

Основная цель состоит в том, чтобы применить эффективное медикаментозное лечение для снижения веса у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, чтобы ускорить потерю веса за счет стимуляции термогенеза и липолиза и сохранения мышечной массы тела. Это лечение с использованием эфедрина с ингибитором фосфодиэстеразы (кофеином или теофиллином) широко задокументировано как безопасное и эффективное в условиях медицинского снижения веса, но не применялось к пациентам после бариатрической хирургии в плацебо-контролируемом, двойном слепом, рандомизированном исследовании. Согласно предварительным исследованиям, это лечение должно быть эффективным, особенно при лечении послеоперационных пациентов, которым по-прежнему трудно сбросить вес, несмотря на хороший уровень активности и значительное ограничение калорий.

Клиническая значимость:

Раум и другие в течение многих лет лечили пациентов с низким уровнем метаболизма во время медикаментозной и бариатрической хирургии, вызванной потерей веса, с помощью эфедрина в сочетании с кофеином и/или теофиллином. Вся литература, изложенная ниже, за последние 40 лет проводилась только во время медикаментозного похудения. Рандомизированных исследований у хирургических больных не проводилось. Тезисы и экспертные заключения были опубликованы, но без рандомизации или ослепления.

Эфедрин вызвал споры, несмотря на многочисленные доказательства его безопасного и эффективного лечения резистентности дыхательных путей (астмы) в течение 50 лет и его использования для снижения веса в медицинских целях (для стимуляции REE и предотвращения потери мышечной массы тела) с 1974 года. Связь с нерегулируемой пищевой добавкой, эфедрой, вызвала первоначальные проблемы с неправильным дозированием, отсутствием врачебного наблюдения за отбором пациентов и сенсацией в непрофессиональной прессе, не подкрепленной рецензируемыми исследованиями, что противоречит предыдущим благоприятным исследованиям. Во-вторых, использование эфедрина и псевдоэфедрина в качестве субстрата для незаконного изготовления метамфетамина вызвало ауру дальнейших необоснованных опасений. Поскольку эфедрин с кофеином или теофиллином является одной из немногих комбинаций препаратов, которые потенциально могут обратить вспять низкий РЗЭ и обеспечить успешную потерю веса после бариатрической хирургии, необходимо рандомизированное контролируемое исследование, чтобы определить, является ли этот эффект статистически и клинически значимым у пациентов с бариатрической хирургии.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ Предыстория и текущие исследования После бариатрической хирургии скорость метаболизма снижается вследствие снижения симпатической активности и мышечной массы тела, что препятствует оптимальной потере веса (1-3). Пациенты, достигающие этого «плато» во время потери веса, будь то медикаментозное или хирургическое вмешательство, хорошо известны. Плато достигается, когда больше нет существенной разницы между сожженными и потребленными калориями. Уравнение можно изменить с любой стороны. Высокое потребление калорий, безусловно, является наиболее распространенной причиной отсутствия потери веса. Предоставленный совет заключается в том, чтобы уменьшить потребление калорий. Тем не менее, существует большая подгруппа людей, у которых скорость метаболизма (измеряемая как расход энергии в покое - REE или скорость метаболизма в покое - RMR) снижается, в то время как потребление калорий остается низким. Раум (3) в течение 10 лет регулярно измерял РЗЭ у пациентов бариатрической хирургии. Низкий РЗЭ обычно связан со сниженной скоростью потери веса. Было обнаружено, что у сотен пациентов REE значительно снижен от нормального (90-100%) до диапазона от 45% до 80% и в среднем 65%. Эти пациенты имеют дефицит от 500 до более чем 1000 ккал в день, который они будут сжигать при нормальном РЗЭ. Некоторые пациенты должны потреблять от 700 до 1000 ккал в день только для того, чтобы поддерживать свой вес.

Методы увеличения РЗЭ, симпатической активности, активности бурой жировой ткани включают физические упражнения и несколько препаратов, включая катехины (зеленый чай), кофеин или теофиллин с эфедрином и капсаицин (1). Многие клинические испытания продемонстрировали влияние эфедрина на потерю веса (4-7). Значительное влияние эфедрина на увеличение метаболизма считается одним из механизмов снижения веса. Считалось, что стимуляция бурой жировой ткани способствует увеличению термогенеза на 15%, а остальная часть связана с термогенезом в мышцах (8). Отмечено, что комбинации эфедрина с метилксантинами (кофеином и/или теофиллином) еще более эффективны в повышении скорости метаболизма. Эти эффекты были наиболее заметны у пациентов после ожирения, которые немного похудели и имели пониженный уровень метаболизма. РЗЭ увеличилось на 8% у людей с ожирением, но не повлияло на худых людей. У испытуемых, ранее страдающих ожирением, комбинация эфедрина и метилксантина нормализовала дефектную термогенную реакцию на прием пищи (9). В 24-недельном исследовании 20 мг эфедрина и 200 мг кофеина три раза в день рандомизировали с плацебо. Группа, принимавшая эфедрин/кофеин, потеряла 17,5% массы тела, при этом 25% потери массы тела были связаны с термогенезом (10). Термогенный эффект эфедрина может быть утрачен в начале лечения, но восстанавливается при добавлении аминофиллина (11).

Было изучено влияние эфедрина на состав тела. Две группы получали очень низкокалорийную диету. Плацебо или эфедрин в комбинации с метилксантином или без него и/или аспирином (110 мг 3 раза в день) в 8-недельном испытании не показали побочных эффектов. Группы, принимавшие эфедрин, потеряли на 4,5 кг больше жира и на 2,5 кг меньше мышечной массы, чем плацебо, существенные различия. REE снизился на 13% в группе плацебо, но только на 8% в группе эфедрина (18).

Выше было выделено несколько примеров из литературы, которые отражают аналогичные исследования, которые можно найти в обширных обзорах эфедрина по снижению веса (19-26), энергетическому балансу и термогенезу (27,28).

Значительные недавние разногласия по поводу безопасности эфедрина возникли из-за широкого использования растительной пищевой добавки эфедры, которая широко продавалась с конца 1990-х годов. Эфедрин использовался без разногласий с 1960-х годов до этого времени. Было распространено множество анекдотических сообщений, в том числе более 18 000 историй болезни. Эти и 550 испытаний были рассмотрены в метаанализе (30). Из этих отчетов менее 10% испытаний могли быть оценены с научной точки зрения, и из них только 22 состояли из плацебо с некоторой комбинацией эфедрина, эфедры, кофеина или других трав. Эти оставшиеся исследования продемонстрировали увеличение в 2,2-3,6 раза одной или нескольких из следующих групп субъективных жалоб, психологических, желудочно-кишечных, вегетативных симптомов и/или учащенного сердцебиения. Предположительно, остальные 90% фактических испытаний не проверяли или не выделяли эти симптомы. В других работах (31-33), которые представляли собой обзоры различных типов отчетов (не спланированные исследования), описывались случаи острой интоксикации, приводившие к инсультам, сердечным приступам, судорогам и даже смерти. Из-за неконтролируемого характера данных в отчетах дозы, комбинации с другими препаратами, а также частота или продолжительность воздействия были неизвестны, они могли только указать, были ли ассоциации с эфедрой возможными или вероятными.

В других исследованиях не наблюдалось значительных побочных эффектов или наблюдались лишь временные незначительные эффекты эфедры, эфедрина и кофеина (13, 14, 34–37). Эти исследования были двойным слепым плацебо-контролируемым в выбранных популяциях. Многочисленные клинические испытания по снижению веса измеряли хронические и острые эффекты комбинаций эфедрина (30, 60 и 150 мг в день) с кофеином (от 300 до 600 мг в день) у 180 субъектов в течение 24 недель (10, 12-15). . Остро: среднее артериальное давление повышено на 9 мм рт. ст., пульс — на 7 ударов в минуту. К 8 неделям побочные эффекты тремора, бессонницы, головокружения и артериального давления, первоначально отмеченные при приеме эфедрина, были равны таковым у плацебо. В некоторых исследованиях побочные эффекты наблюдались только при максимальной дозе 50 мг три раза в день (16). При приеме эфедрина 25 мг и кофеина 200 мг 3 раза в день в течение 10 дней побочных эффектов на сердечно-сосудистую функцию, измеряемую с помощью торакального биоимпеданса, автоматической сфигмоманометрии, непрерывной записи электрокардиографии или эргометрических упражнений, не отмечалось (17).

Разница между этими двумя противоположными наборами данных показывает, что не следует поощрять нерегулируемое использование эфедринсодержащих соединений в неизвестных и потенциально смертельных дозах среди восприимчивых групп населения. Но в препаратах, дозировка которых известна и контролируется, и которые назначаются соответствующим образом отобранным группам населения, эфедрин с кофеином безопасен и эффективен.

Рекомендации предоставляются по запросу.

ДИЗАЙН ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Пациентам, которым было разрешено хирургическое вмешательство для обходного желудочного анастомоза и которые соответствуют критериям включения или не исключены из исследования по критериям исключения, будет предложена возможность зарегистрироваться в исследовании.

Пациенты будут включены в исследование, получены согласия IRB и рандомизированы в группу лечения или контрольную группу до операции. Пациенты будут проходить все обычные предоперационные и послеоперационные хирургические и медицинские исследования и уход. Это включает в себя базовый расход энергии в покое (REE) и измерение состава тела (BC) до операции. Учебные визиты обычно происходят в то же время, что и обычные контрольные визиты, когда измеряются жизненные показатели и масса тела.

Пациенты начинают принимать капсулы эфедрина/кофеина или плацебо через 5 недель после операции с постепенным снижением дозы, начиная с одной капсулы в день и увеличивая каждую неделю на одну капсулу до приема трех капсул в день. Для группы лечения это будет 75 мг эфедрина и 600 мг кофеина в день. Через 8 недель после операции они вернутся для визита в клинику, измерят показатели жизнедеятельности, сделают BC, заполнят и изучат контрольный список симптомов, и, если не возникнут какие-либо значительные побочные эффекты, им дадут 6-недельный запас капсул. Через 14 недель после операции они посещают клинику с определением основных показателей жизнедеятельности, заполняют и изучают контрольный список симптомов и получают еще 6-недельный запас капсул. Через 20 недель после операции они посещают офис с измерением жизненно важных показателей, заполненным и проанализированным контрольным списком симптомов, а также исследованием REE в больнице Доброго самаритянина и составом тела с помощью биоимпеданса в клинике, и им будет предоставлен еще 6-недельный запас капсул. Через 26 недель после операции они посещают клинику с определением основных показателей жизнедеятельности, заполняют и анализируют контрольный список симптомов и получают еще 6-недельный запас капсул. Через 32 недели после операции они вернутся для визита в офис для проверки жизненно важных показателей, контрольного списка симптомов и исследования REE в больнице Доброго самаритянина и состава тела с помощью биоимпеданса в клинике. Им будет предоставлена ​​тонкая упаковка капсул, которая будет приниматься в течение 3 недель.

При визитах в клинику будут получены отмеченные выше жизненные показатели и масса тела. Пациенты будут опрошены о любых побочных эффектах. Им также будет предложено звонить между визитами, если у них будут постоянные побочные эффекты, и им будет предоставлен контрольный список симптомов для сравнения по телефону. Как обычно, во время этих посещений будет оказана рутинная медицинская и хирургическая помощь. Корректировка лекарств от артериального давления, диабета, гиперлипидемии, дефицита питательных веществ и т. д. будет рассмотрена и обработана в обычном порядке. Любые хирургические вмешательства по поводу проблем с ранами, грыжами или другими осложнениями будут проводиться, и будут проводиться обычные анализы крови или любые другие необходимые диагностические тесты. Если артериальное давление не может контролироваться до < 140/80 или пульс < 100, или у пациента возникают чрезмерные адренергические побочные эффекты, лечение будет прекращено, но пациенту будет продолжено обычное последующее медицинское и хирургическое лечение. Исследователи продолжат собирать данные о пациентах, которые не переносят лечение, до конца исследования. Однако пациенты могут выйти из программы в любое время без каких-либо последствий и будут продолжать получать регулярный уход.

Состав тела будет измеряться с помощью анализа импеданса тела с помощью Quantum III BIA от RJL Systems (Мичиган). Это высококачественная воспроизводимая система, использующая размещение электродов на руках и ногах. Хотя сканирование тела DEXA может предоставить более подробную информацию, стоимость исследований для этих измерений в этом исследовании превысит стоимость одних только лекарств. У исследователей в клинике есть три системы RJL, и общая безжировая масса тела хорошо сравнивается с сопоставимыми измерениями, полученными с помощью DEXA.

РЗЭ измеряется с помощью непрямого калориметра Sensor Medic с измерениями O2 и CO2 для расчета РЗЭ. Это оборудование находится и управляется отделением респираторной терапии больницы «Добрый самаритянин» и было откалибровано, протестировано и использовалось в других финансируемых исследованиях. Тест проводится натощак, без утренних препаратов, с минимальной предтестовой активностью (15 минут отдыха перед началом теста) и нормальным водным балансом. Оборудование калибруется перед каждым испытанием.

Вес тела определяется на электронных весах, вместимостью 800 фунтов, без обуви, и пациентам рекомендуется носить одну и ту же легкую одежду при каждом посещении. Калибровка весов проверяется ежеквартально (требование текущих и предыдущих исследований).

Исследователи используют автоматические манжеты Welch-Allyn для измерения артериального давления и пульса. При каждом посещении на каждой руке проводят два измерения. У исследователей есть манжеты разных размеров, соответствующие диаметру плеча. Калибровка проверяется ежеквартально, как того требуют протоколы исследований.

Анализ мощности был выполнен с использованием результатов наших предыдущих исследований на нерандомизированных субъектах, получавших лечение в течение 2 месяцев.