Fáze II studie předoperační vysokodávkované endorektální brachyterapie a chemoterapie FOLFOX pro karcinom rekta (HDRBT)

souhrn

Úvod a zdůvodnění:

Během posledních 30 let velké pokroky v adjuvantní terapii a chirurgických technikách výrazně zlepšily míru vyléčení u pacientů s lokoregionálně pokročilým karcinomem rekta, takže kontrola pánevního tumoru je více než 90 %. Předoperační chemoradiace sestávající z 5 ½ týdne zevní radioterapie v kombinaci s radiosenzibilizujícím 5-fluorouracilem s následnou totální mezorektální excizí (TME), pak adjuvantní chemoterapie představuje současný standard péče. Navzdory zlepšenému přežití a lokoregionální kontrole se přežití bez onemocnění ustálilo na úrovni 70 % kvůli vysokému výskytu vzdálených metastáz u asi 1/3 pacientů.

Je zřejmé, že k dalšímu zlepšení výsledků přežití je zapotřebí vyvinout účinnější přístupy systémové terapie k eliminaci mikrometastatického onemocnění. Začlenění oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem (FOLFOX) jako adjuvantní léčba resekovaného karcinomu tlustého střeva stadia II-III vedlo ke klinicky a statisticky významnému zlepšení přežití bez onemocnění a celkového přežití u karcinomu tlustého střeva. U karcinomu rekta byl FOLFOX používán primárně po TME, ale s mírou compliance typicky 70 %.

Jedním z přístupů k řešení systémového onemocnění a zlepšení kompliance je léčba pacientů chemoterapií FOLFOX předem před lokoregionální terapií. Navíc začlenění účinného ozařovacího režimu s nižším výskytem krátkodobých a dlouhodobých vedlejších účinků může dále zlepšit compliance k systémové terapii. Externí radiační terapie (EBRT) může zvýšit vedlejší účinky akutní i chronické toxicity tím, že odhalí normální tkáň v blízkosti nádoru, jako je močový měchýř, střevo a pohlavní orgány. Atraktivní technickou alternativou k EBRT je přístup brachyterapie (BT) s použitím rektálního aplikátoru umístěného intraluminálně do přímého kontaktu s nádorem pro dodání záření, přičemž se šetří přilehlé normální orgány a snižuje se expozice pánevní kostní dřeni. Rektální brachyterapeutický přístup k léčbě více než 300 pacientů byl hlášen skupinou McGill, která vykazovala ekvivalentní pánevní kontrolu, vyšší míru patologické kompletní odpovědi a nižší krátkodobou a dlouhodobou toxicitu. Režim rektální brachyterapie sestává ze 4 denních ošetření po dobu jednoho týdne bez chemoterapie, což významně zkracuje dobu léčby a náklady ve srovnání se standardním průběhem frakcionované zevní radioterapie pánve. Jedním z obav rektálního brachyterapeutického přístupu je, že pánevní uzliny, které jsou typicky pokryty technikou zevního paprsku, mohou vést k suboptimálním výsledkům. Pečlivé studie selhání z velké holandské předoperační randomizované studie s externím paprskem však ukázaly velmi nízkou míru izolovaného relapsu pánevních uzlin a minimální přínos zevní radioterapie ke snížení takového selhání.

Navrhovatel navrhuje kombinovat předoperační chemoterapii FOLFOX s endorektální brachyterapií s vysokým dávkovým příkonem s následnou operací a poté další chemoterapií FOLFOX k dalšímu zlepšení compliance.

Primární cíl Účelem této studie je zjistit, zda podávání chemoterapie a nové techniky aplikace radiační terapie před operací může zlepšit compliance k systémové léčbě o 10 % z výchozích 70 %.

Sekundární koncové body

1. Lokoregionální selhání
2. Vzdálené metastázy
3. Močový měchýř, střevo, sexuální funkce a toxicita kostní dřeně
4. Kvalita života
5. Míra patologické kompletní odpovědi
6. Molekulární změny na vzorcích nádorů před a po léčbě

Uspořádání studie Léčebný režim by sestával z 6 cyklů FOLFOX a HDR-ERBT (4 po sobě jdoucí denní ošetření k dodání 26Gy) následovaných po 6-8 týdnech operací TME a poté dalších 6 cyklů chemoterapie FOLFOX po zotavení po operaci. HDR-ERBT bude podán po 4 cyklech FOLFOX.

*Brachyterapie bude podávána pouze subjektům v Beth Israel Medical Center.