Phase-II-Studie zur präoperativen hochdosierten endorektalen Brachytherapie und FOLFOX-Chemotherapie bei Rektumkarzinom (HDRBT)

Zusammenfassung

Einführung und Begründung:

In den letzten 30 Jahren haben große Fortschritte in der adjuvanten Therapie und in chirurgischen Techniken die Heilungsraten für Patienten mit lokoregionär fortgeschrittenem Rektumkarzinom deutlich verbessert, so dass die Beckentumorkontrolle über 90 % liegt. Die präoperative Radiochemotherapie, bestehend aus 5 ½ Wochen externer Strahlentherapie in Kombination mit radiosensibilisierendem 5-Fluorouracil, gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME) und einer anschließenden adjuvanten Chemotherapie, stellt den aktuellen Behandlungsstandard dar. Trotz verbesserter Überlebensrate und lokoregionärer Kontrolle hat das krankheitsfreie Überleben aufgrund der hohen Inzidenz von Fernmetastasen bei etwa 1/3 der Patienten ein Plateau von 70 % erreicht.

Es ist klar, dass die Entwicklung effektiverer systemischer Therapieansätze zur Eliminierung von Mikrometastasen erforderlich ist, um die Überlebensergebnisse weiter zu verbessern. Die Aufnahme von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (FOLFOX) als adjuvante Behandlung von reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium II-III hat zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Dickdarmkrebs geführt. Bei Rektumkarzinomen wurde FOLFOX hauptsächlich nach TME eingesetzt, jedoch mit Compliance-Raten von typischerweise 70 %.

Ein Ansatz zur Behandlung systemischer Erkrankungen und zur Verbesserung der Compliance besteht darin, Patienten vor der lokoregionären Therapie mit einer FOLFOX-Chemotherapie zu behandeln. Darüber hinaus kann die Einbeziehung eines wirksamen Bestrahlungsplans mit geringerer Inzidenz von Kurz- und Langzeitnebenwirkungen die Compliance mit der systemischen Therapie weiter verbessern. Die externe Strahlentherapie (EBRT) kann die Nebenwirkungen sowohl der akuten als auch der chronischen Toxizität verstärken, indem sie normales Gewebe in der Nähe des Tumors wie Blase, Darm und Geschlechtsorgane freilegt. Eine ansprechende technische Alternative zur EBRT ist ein Brachytherapie (BT)-Ansatz unter Verwendung eines rektalen Applikators, der intraluminal in direktem Kontakt mit dem Tumor platziert wird, um Strahlung abzugeben, während benachbarte normale Organe geschont und die Exposition gegenüber dem Knochenmark des Beckens verringert werden. Die McGill-Gruppe hat über einen rektalen Brachytherapie-Ansatz zur Behandlung von über 300 Patienten berichtet, der eine gleichwertige Kontrolle des Beckens, höhere pathologische vollständige Ansprechraten und eine geringere kurz- und langfristige Toxizität zeigt. Die rektale Brachytherapie besteht aus 4 täglichen Behandlungen über eine Woche ohne Chemotherapie, wodurch die Behandlungszeit und die Kosten im Vergleich zu einer Standardbehandlung mit fraktionierter externer Beckenstrahlentherapie erheblich verkürzt werden. Ein Problem des rektalen Brachytherapie-Ansatzes besteht darin, dass Beckenknoten, die normalerweise mit der externen Strahltechnik abgedeckt werden, zu suboptimalen Ergebnissen führen können. Sorgfältige Muster von Versagensstudien aus einer großen niederländischen präoperativen randomisierten Studie mit externem Strahl haben jedoch sehr niedrige Raten von isolierten Beckenknotenrezidiven und einen minimalen Nutzen einer externen Strahlentherapie zur Verringerung eines solchen Versagens gezeigt.

Der Prüfarzt schlägt vor, die präoperative FOLFOX-Chemotherapie mit einer endorektalen Brachytherapie mit hoher Dosisrate, gefolgt von einer Operation und dann einer zusätzlichen FOLFOX-Chemotherapie zu kombinieren, um die Compliance weiter zu verbessern.

Primärer Endpunkt Ziel dieser Studie ist es herauszufinden, ob eine Chemotherapie und eine neue Technik zur Durchführung einer Strahlentherapie vor der Operation die Compliance mit der systemischen Therapie um 10 % von einem Ausgangswert von 70 % verbessern können.

Sekundäre Endpunkte

1. Lokoregionales Versagen
2. Fernmetastasen
3. Blase, Darm, Sexualfunktion und Knochenmarktoxizität
4. Lebensqualität
5. Pathologische vollständige Ansprechraten
6. Molekulare Veränderungen an Tumorproben vor und nach der Behandlung

Studiendesign Das Behandlungsschema würde aus 6 Zyklen FOLFOX und HDR-ERBT (4 aufeinanderfolgende tägliche Behandlungen zur Abgabe von 26 Gy) bestehen, gefolgt von einer TME-Operation in 6-8 Wochen, gefolgt von weiteren 6 Zyklen FOLFOX-Chemotherapie nach Genesung von der Operation. HDR-ERBT wird nach 4 FOLFOX-Zyklen gegeben.

*Brachytherapie wird nur Patienten im Beth Israel Medical Center verabreicht.