Fase II-forsøg med præoperativ højdosis-endorektal brachyterapi og FOLFOX kemoterapi mod rektalcancer (HDRBT)

Resumé

Indledning og begrundelse:

I løbet af de sidste 30 år har store fremskridt inden for adjuverende terapi og kirurgiske teknikker markant forbedret helbredelsesraten for patienter med lokoregionalt fremskreden rektalcancer, således at bækkentumorkontrol er over 90 %. Præoperativ kemoradiation bestående af 5 ½ uges ekstern strålebehandling kombineret med radiosensibiliserende 5-fluorouracil efterfulgt af total mesorektal excision (TME), hvorefter adjuverende kemoterapi repræsenterer den nuværende standard for pleje. På trods af forbedret overlevelse og lokoregional kontrol er sygdomsfri overlevelse plateauet med rater på 70 % på grund af den høje forekomst af fjernmetastaser hos omkring 1/3 af patienterne.

Det er klart, at der er behov for udvikling af mere effektive systemiske terapitilgange til at eliminere mikrometastatisk sygdom for yderligere at forbedre overlevelsesresultater. Inkorporeringen af ​​oxaliplatin, kombineret med 5-fluorouracil (FOLFOX), som adjuverende behandling af resekeret stadium II-III tyktarmskræft har ført til klinisk og statistisk signifikante forbedringer i sygdomsfri og samlet overlevelse i tyktarmskræft. Ved endetarmskræft er FOLFOX primært blevet brugt efter TME, men med compliance-rater på typisk 70 %.

En tilgang til at behandle systemisk sygdom og forbedre compliance er at behandle patienter med FOLFOX kemoterapi på forhånd før lokoregional terapi. Desuden kan inkorporering af et effektivt strålingsregime med lavere forekomst af kort- og langsigtede bivirkninger yderligere forbedre compliance til systemisk terapi. Ekstern strålebehandling (EBRT) kan øge bivirkninger både akut og kronisk toksicitet ved at udsætte normalt væv i nærheden af ​​tumoren såsom blære, tarm og kønsorganer. Et tiltalende teknisk alternativ til EBRT er en brachyterapi (BT) tilgang, der anvender en rektal applikator placeret intraluminalt i direkte kontakt med tumoren for at levere stråling, samtidig med at tilstødende normale organer skånes og eksponeringen for bækkenknoglemarven reduceres. En rektal brachyterapi-tilgang, der behandler over 300 patienter, er blevet rapporteret af McGill-gruppen, som viser tilsvarende bækkenkontrol, højere patologiske fuldstændige responsrater og lavere kort- og langtidstoksicitet. Den rektale brachyterapi-kur består af 4 daglige behandlinger over en uge givet uden kemoterapi, hvilket væsentligt forkorter behandlingstid og omkostninger sammenlignet med et standardforløb med fraktioneret ekstern strålebehandling af bækken. En bekymring ved rektal brachyterapi-tilgangen er, at bækkenknuder typisk dækket af den eksterne stråleteknik kan resultere i suboptimale resultater. Imidlertid har omhyggelige mønstre af svigtundersøgelser fra en stor hollandsk præoperativ randomiseret undersøgelse med ekstern stråle vist meget lave forekomster af isoleret bækkenknudetilbagefald og minimal fordel ved ekstern strålebehandling for at mindske sådanne svigt.

Forslagsforsker foreslår at kombinere præoperativ FOLFOX-kemoterapi med endorektal brachyterapi med høj dosishastighed efterfulgt af kirurgi og derefter yderligere FOLFOX-kemoterapi for yderligere at forbedre compliance.

Primært endepunkt Formålet med denne undersøgelse er at finde ud af, om det at give kemoterapi og en ny teknik til levering af strålebehandling før operation kan forbedre compliance til systemisk terapi med 10 % fra en baseline på 70 %.

Sekundære endepunkter

1. Lokoregionalt svigt
2. Fjernmetastase
3. Blære, tarm, seksuel funktion og knoglemarvstoksicitet
4. Livskvalitet
5. Patologiske fuldstændige responsrater
6. Molekylære ændringer på tumorprøver før og efter behandling

Undersøgelsesdesign Behandlingsregimet ville bestå af 6 cyklusser af FOLFOX og HDR-ERBT (4 på hinanden følgende daglige behandlinger for at levere 26Gy) efterfulgt af 6-8 uger af TME-kirurgi og derefter yderligere 6 cyklusser af FOLFOX-kemoterapi efter genopretning efter operationen. HDR-ERBT vil blive givet efter 4 cyklusser med FOLFOX.

*Bracyterapi vil kun blive givet til forsøgspersoner på Beth Israel Medical Center.