Studio di fase II della brachiterapia endorettale preoperatoria ad alto dosaggio e della chemioterapia FOLFOX per il cancro del retto (HDRBT)

Riepilogo

Introduzione e motivazione:

Negli ultimi 30 anni, importanti progressi nella terapia adiuvante e nelle tecniche chirurgiche hanno notevolmente migliorato i tassi di guarigione per i pazienti con carcinoma del retto locoregionale avanzato, tanto che il controllo del tumore pelvico è superiore al 90%. La chemioradioterapia preoperatoria consistente in 5 settimane e mezzo di radioterapia a fasci esterni combinata con 5-fluorouracile radiosensibilizzante seguita dall'escissione totale del mesoretto (TME), quindi la chemioterapia adiuvante rappresenta l'attuale standard di cura. Nonostante il miglioramento della sopravvivenza e del controllo locoregionale, la sopravvivenza libera da malattia si è stabilizzata a tassi del 70% a causa dell'elevata incidenza di metastasi a distanza in circa 1/3 dei pazienti.

Chiaramente, lo sviluppo di approcci terapeutici sistemici più efficaci per eliminare la malattia micrometastatica è necessario per migliorare ulteriormente i risultati di sopravvivenza. L'incorporazione di oxaliplatino, combinato con 5-fluorouracile (FOLFOX), come trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio II-III resecato ha portato a miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da malattia e globale nel carcinoma del colon. Nel cancro del retto, FOLFOX è stato utilizzato principalmente dopo TME, ma con tassi di compliance tipicamente del 70%.

Un approccio per affrontare la malattia sistemica e migliorare la compliance consiste nel trattare i pazienti con chemioterapia FOLFOX in anticipo prima della terapia locoregionale. Inoltre, incorporare un efficace regime di radiazioni con una minore incidenza di effetti collaterali a breve e lungo termine può migliorare ulteriormente la compliance alla terapia sistemica. La radioterapia a fasci esterni (EBRT) può aumentare gli effetti collaterali sia della tossicità acuta che cronica esponendo il tessuto normale vicino al tumore come la vescica, l'intestino e gli organi sessuali. Un'interessante alternativa tecnica all'EBRT è un approccio brachiterapico (BT) che utilizza un applicatore rettale posto intraluminalmente a diretto contatto con il tumore per erogare radiazioni risparmiando gli organi normali adiacenti e diminuendo l'esposizione al midollo osseo pelvico. Il gruppo McGill ha riportato un approccio di brachiterapia rettale trattando oltre 300 pazienti che mostra un controllo pelvico equivalente, tassi di risposta completa patologica più elevati e minore tossicità a breve e lungo termine. Il regime di brachiterapia rettale consiste in 4 trattamenti giornalieri nell'arco di una settimana somministrati senza chemioterapia, il che riduce significativamente i tempi e i costi del trattamento rispetto a un ciclo standard di radioterapia pelvica a fasci esterni frazionati. Una preoccupazione dell'approccio della brachiterapia rettale è che i linfonodi pelvici tipicamente coperti dalla tecnica del raggio esterno possono portare a risultati subottimali. Tuttavia, accurati studi sui modelli di insuccesso di un ampio studio randomizzato olandese preoperatorio a fasci esterni hanno mostrato tassi molto bassi di recidiva linfonodale pelvica isolata e un beneficio minimo della radioterapia a fasci esterni per ridurre tale insuccesso.

Il ricercatore della proposta propone di combinare la chemioterapia FOLFOX preoperatoria con la brachiterapia endorettale ad alto dosaggio seguita da un intervento chirurgico e quindi la chemioterapia FOLFOX aggiuntiva per migliorare ulteriormente la compliance.

Endpoint primario Lo scopo di questo studio è scoprire se la somministrazione della chemioterapia e di una nuova tecnica per la somministrazione della radioterapia prima dell'intervento chirurgico può migliorare la compliance alla terapia sistemica del 10% da un valore basale del 70%.

Endpoint secondari

1. Fallimento locoregionale
2. Metastasi a distanza
3. Vescica, intestino, funzione sessuale e tossicità del midollo osseo
4. Qualità della vita
5. Tassi patologici di risposta completa
6. Cambiamenti molecolari su campioni tumorali pre e post trattamento

Disegno dello studio Il regime di trattamento consisterebbe in 6 cicli di FOLFOX e HDR-ERBT (4 trattamenti giornalieri consecutivi per fornire 26Gy) seguiti in 6-8 settimane dalla chirurgia TME, quindi altri 6 cicli di chemioterapia FOLFOX dopo il recupero dall'intervento. HDR-ERBT verrà somministrato dopo 4 cicli di FOLFOX.

*La brachiterapia verrà somministrata solo ai soggetti presso il Beth Israel Medical Center.