Испытание фазы II предоперационной высокодозной эндоректальной брахитерапии и химиотерапии FOLFOX при раке прямой кишки (HDRBT)

Резюме

Введение и обоснование:

За последние 30 лет основные достижения в области адъювантной терапии и хирургических методов заметно улучшили показатели излечения пациентов с местно-регионарно распространенным раком прямой кишки, так что контроль над опухолью малого таза составляет более 90%. Предоперационная химиолучевая терапия, состоящая из дистанционной лучевой терапии в течение 5,5 недель в сочетании с радиосенсибилизирующим 5-фторурацилом с последующей тотальной мезоректальной эксцизией (ТМЭ), а затем адъювантной химиотерапией, представляет собой текущий стандарт лечения. Несмотря на улучшение выживаемости и местно-регионарного контроля, безрецидивная выживаемость стабилизировалась на уровне 70% из-за высокой частоты отдаленных метастазов примерно у 1/3 пациентов.

Очевидно, что для дальнейшего улучшения показателей выживаемости необходима разработка более эффективных подходов к системной терапии для устранения микрометастатического заболевания. Включение оксалиплатина в сочетании с 5-фторурацилом (FOLFOX) в качестве адъювантной терапии резецированного рака толстой кишки II-III стадии привело к клинически и статистически значимому улучшению безрецидивной и общей выживаемости при раке толстой кишки. При раке прямой кишки FOLFOX использовался в основном после ТМЭ, но обычно с соблюдением режима лечения 70%.

Одним из подходов к лечению системных заболеваний и улучшению соблюдения режима лечения является лечение пациентов химиотерапией FOLFOX заблаговременно до локорегионарной терапии. Кроме того, включение эффективного режима облучения с меньшей частотой краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов может еще больше повысить приверженность к системной терапии. Внешняя лучевая терапия (ДЛТ) может усилить побочные эффекты как острой, так и хронической токсичности за счет воздействия на нормальные ткани рядом с опухолью, такие как мочевой пузырь, кишечник и половые органы. Привлекательной технической альтернативой ДЛТ является метод брахитерапии (БТ) с использованием ректального аппликатора, помещаемого внутри просвета в прямой контакт с опухолью, для доставки излучения при сохранении соседних нормальных органов и уменьшении воздействия на тазовый костный мозг. Группа McGill сообщила о подходе ректальной брахитерапии к лечению более 300 пациентов, демонстрирующем эквивалентный тазовый контроль, более высокую частоту полного патологического ответа и более низкую краткосрочную и долгосрочную токсичность. Режим ректальной брахитерапии состоит из 4 ежедневных процедур в течение одной недели без химиотерапии, что значительно сокращает время и стоимость лечения по сравнению со стандартным курсом фракционированной внешней лучевой терапии таза. Одной из проблем ректальной брахитерапии является то, что тазовые узлы, обычно покрываемые методом внешнего луча, могут привести к субоптимальным результатам. Тем не менее, тщательные исследования моделей неудач в крупном голландском предоперационном рандомизированном исследовании с применением внешнего луча показали очень низкую частоту рецидивов изолированных тазовых лимфоузлов и минимальную пользу дистанционной лучевой терапии для уменьшения таких неудач.

Исследователь предлагает сочетать предоперационную химиотерапию FOLFOX с высокодозной эндоректальной брахитерапией с последующей операцией, а затем с дополнительной химиотерапией FOLFOX для дальнейшего улучшения соблюдения режима лечения.

Первичная конечная точка Целью данного исследования является выяснить, может ли проведение химиотерапии и нового метода проведения лучевой терапии перед операцией улучшить соблюдение системной терапии на 10% по сравнению с исходным уровнем в 70%.

Дополнительные конечные точки

1. Локорегионарная недостаточность
2. Отдаленные метастазы
3. Мочевой пузырь, кишечник, сексуальная функция и токсичность костного мозга
4. Качество жизни
5. Частота патологического полного ответа
6. Молекулярные изменения в образцах опухоли до и после лечения

Дизайн исследования Схема лечения будет состоять из 6 циклов FOLFOX и HDR-ERBT (4 последовательных ежедневных курса лечения для доставки 26 Гр), за которыми через 6-8 недель следует операция TME, а затем дополнительные 6 циклов химиотерапии FOLFOX после восстановления после операции. HDR-ERBT будет дан после 4 циклов FOLFOX.

*Брахитерапия будет проводиться только в медицинском центре Бет Исраэль.