Neuropsychopatologická studie autismu

Konkrétní cíle studia jsou:

1. Shromáždit kompletní environmentální, vývojová, klinická, neuropsychologická a genetická data 350 probandů s autismem (800 celkem, 450 z [96HD008]) a jejich rodin;
2. Znovu sekvenovat oblast promotoru, všechny exony a oblast 3'UTR genů DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 a GABRB3 (jeden gen za rok);
3. Provádět studie jemného mapování a replikace pro vybrané kandidátní geny ze studie GWA[96HD008];
4. Potvrdit sociální poškození a opoždění řeči jako intermediární fenotypy a výkonné funkce jako účinné kognitivní endofenotypy tím, že se nejprve prokážou rozdíly v těchto měřeních mezi probandy, jejich nedotčenými sourozenci a neurotypickými osobami, po nichž následují různá genetická rizika (např. neurexin, neuroligin, CNTNAP2, SHANK3 MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 a GABRB3);
5. Potvrdit strukturální a funkční konektivitu jako účinné zobrazovací endofenotypy tím, že prokážeme rozdíly mezi probandy s autismem, jejich sourozenci a odpovídajícími neurotypy; a
6. Charakterizovat fenotypy a prozkoumat možnou funkci dalších genů souvisejících s autismem nalezených pomocí GWAS a prozkoumat možné cíle léků pro léčbu myší mutantů Dlgap2, Fbxo25 a Arhgef10.

Vyšetřovatelé naberou 350 probandů s klinickou diagnózou autismu potvrzenou ADI-R a ADOS a jejich rodin. Probandi a jejich sourozenci budou také posouzeni na jiné psychiatrické poruchy (K-SADS-E); dimenze autistických symptomů (SRS, SCQ, CAST, ABC), další symptomy chování (CBCL, SNAP-IV) a perinatální/environmentální rizikové faktory. Mezi přímé testy patří inteligenční (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) a neuropsychologické testy (CPT, WCST, CANTAB). Rodiče budou vyšetřeni na DSM-IV psychiatrické poruchy (ASRI-4) a autistické rysy (AQ, SRS). Vyšetřovatelé odeberou vzorky krve od všech subjektů. Probandi s předchozími nálezy CNV (n = 20) a vysoce funkčním autismem (n = 30) obdrží vyšetření MRI (difúzní spektrum, fMRI v klidovém stavu) ve srovnání s 50 neurotypickými neurotypy odpovídajícími věku, pohlaví a ruce. .

Výzkumníci budou (1) charakterizovat behaviorální, strukturální, elektrofyziologické a biochemické fenotypy myší Dlgap2 a Arhgef10 ve věku 4 týdnů, 8 týdnů, 12 týdnů a 16 týdnů; (2) prozkoumat možnou funkci dalších genů souvisejících s autismem nalezených analýzou GWAS; a (3) prozkoumat možné cíle léků pro léčbu autismu u KO myší. Zatímco je rozpoznán potenciální cíl, mohou být testovány existující sloučeniny tohoto cíle.

Vyšetřovatelé očekávají vytvoření reprezentativní kohorty 800 pacientů s autismem a jejich rodin z této studie a [96HD008] s komplexními klinickými a genetickými údaji. Tato dobře charakterizovaná kohorta přispěje k ověření intermediárních fenotypů a kognitivních a zobrazovacích endofenotypů pro autismus v této studii a bude použita k hledání vzácných variant analýzou CNV a běžných variant analýzou GWAS v budoucí studii a připraví cestu. mít 2-3 linie dobře charakterizovaných transgenních zvířecích modelů autismu (např. Dlgap2). Kromě toho bude velké množství dat z této kohorty přínosem pro současné i budoucí vyšetřování autismu a bude základem pro budoucí mezinárodní spolupráci. Řešitelé rovněž předpokládali publikaci 20 prací SCI (4 ročně) a prezentaci naší práce na recenzovaných vědeckých konferencích prostřednictvím více než 40 posterů nebo ústních sdělení.