Neuropsykopatologisk undersøgelse af autisme

De specifikke mål med undersøgelsen er:

1. At indsamle fuldstændige miljømæssige, udviklingsmæssige, kliniske, neuropsykologiske og genetiske data om 350 probander med autisme (800 i alt, 450 fra [96HD008]) og deres familier;
2. For at gensekventere promotorregionen, alle exonerne og 3'UTR-regionen af ​​DLGAP2-, CLN8-, ARHGEF10-, FBXO25- og GABRB3-generne (et gen pr. år);
3. At udføre finkortlægning og replikationsundersøgelser for udvalgte kandidatgener fra GWA-undersøgelse[96HD008];
4. At validere social svækkelse og taleforsinkelse som mellemliggende fænotyper og den udøvende funktion som effektive kognitive endofænotyper ved først at demonstrere forskellene i disse mål blandt probander, deres upåvirkede søskende og neurotypiske, efterfulgt af forskellige genetiske risici (f. , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 og GABRB3);
5. At validere den strukturelle og funktionelle forbindelse som effektive billeddannende endofenotyper ved at demonstrere forskellene mellem probands med autisme, deres søskende og matchede neurotypiske; og
6. At karakterisere fænotyperne af og at udforske den mulige funktion af andre autisme-relaterede gener fundet ved brug af GWAS, og at udforske de mulige lægemiddelmål for behandlingen af ​​Dlgap2, Fbxo25 og Arhgef10 mutante mus.

Efterforskerne vil rekruttere 350 probands med klinisk diagnose af autisme bekræftet af ADI-R og ADOS og deres familier. Probands og deres søskende vil også blive vurderet for andre psykiatriske lidelser (K-SADS-E); autistiske symptomdimensioner (SRS, SCQ, CAST, ABC), andre adfærdssymptomer (CBCL, SNAP-IV) og perinatale/miljømæssige risikofaktorer. De direkte tests omfatter intelligens (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) og neuropsykologiske tests (CPT, WCST, CANTAB). Forældrene vil blive vurderet for DSM-IV psykiatriske lidelser (ASRI-4) og autistiske træk (AQ, SRS). Efterforskerne vil indsamle blodprøver fra alle forsøgspersonerne. Probander med tidligere CNV-fund (n = 20) og højfungerende autisme (n=30) vil modtage MR-vurderinger (diffusionsspektrumbilleddannelse, hviletilstands-fMRI) sammenlignet med 50 alders-, køns- og håndelighedsmatchede neurotypiske lægemidler .

Efterforskerne vil (1) karakterisere de adfærdsmæssige, strukturelle, elektrofysiologiske og biokemiske fænotyper af Dlgap2 og Arhgef10 mus i alderen 4 uger, 8 uger, 12 uger og 16 uger; (2) udforske den mulige funktion af andre autisme-relaterede gener fundet ved GWAS-analyse; og (3) udforske de mulige lægemiddelmål til behandling af autisme fra KO-mus. Mens det potentielle mål genkendes, kan eksisterende forbindelser af dette mål testes.

Efterforskerne forventer at etablere en repræsentativ kohorte på 800 patienter med autisme og deres familier fra denne undersøgelse og [96HD008] med omfattende kliniske og genetiske data. Denne velkarakteriserede kohorte vil bidrage til validering af mellemliggende fænotyper og kognitive og billeddannende endofænotyper for autisme i denne undersøgelse, og vil blive brugt til at søge efter sjældne varianter ved CNVs analyse og almindelige varianter ved GWAS-analyse i fremtidig undersøgelse, og vil bane vejen at have 2-3 linjer af velkarakteriserede transgene dyremodeller af autisme (f.eks. Dlgap2). Derudover vil et væld af data fra denne kohorte gavne nuværende og fremtidige undersøgelser af autisme og vil være grundlaget for fremtidigt internationalt samarbejde. Efterforskerne forventede også udgivelse af 20 SCI-artikler (4 om året) og præsentation af vores arbejde på peer-reviewede videnskabelige konferencer med mere end 40 posters eller mundtlig kommunikation.