Нейропсихопатологическое исследование аутизма

Конкретными целями исследования являются:

1. Собрать полные данные об окружающей среде, развитии, клинических, нейропсихологических и генетических данных о 350 пробандах с аутизмом (всего 800, 450 из [96HD008]) и их семьях;
2. Для повторного секвенирования промоторной области, всех экзонов и области 3'UTR генов DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 и GABRB3 (один ген в год);
3. Провести исследования по точному картированию и репликации для выбранных генов-кандидатов из исследования GWA[96HD008];
4. Подтвердить социальные нарушения и задержку речи как промежуточные фенотипы, а исполнительные функции как эффективные когнитивные эндофенотипы, сначала продемонстрировав различия в этих показателях среди пробандов, их здоровых братьев и сестер и нейротипиков, а затем различные генетические риски (например, нейрексин, нейролигин, CNTNAP2, SHANK3). , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 и GABRB3);
5. Подтвердить структурную и функциональную связность в качестве эффективных визуализирующих эндофенотипов, продемонстрировав различия между пробандами с аутизмом, их братьями и сестрами и соответствующими нейротипами; и
6. Охарактеризовать фенотипы и изучить возможную функцию других связанных с аутизмом генов, обнаруженных с помощью GWAS, а также изучить возможные лекарственные мишени для лечения мутантных мышей Dlgap2, Fbxo25 и Arhgef10.

Исследователи наберут 350 пробандов с клиническим диагнозом аутизма, подтвержденным ADI-R и ADOS, и членов их семей. Пробанды и их братья и сестры также будут обследованы на наличие других психических расстройств (K-SADS-E); размеры симптомов аутизма (SRS, SCQ, CAST, ABC), другие поведенческие симптомы (CBCL, SNAP-IV) и перинатальные/окружающие факторы риска. К прямым тестам относятся интеллект (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) и нейропсихологические тесты (CPT, WCST, CANTAB). Родители будут обследованы на психические расстройства согласно DSM-IV (ASRI-4) и признаки аутизма (AQ, SRS). Исследователи возьмут образцы крови у всех испытуемых. Пробанды с предыдущими результатами CNV (n = 20) и высокофункциональным аутизмом (n = 30) получат оценку МРТ (визуализация диффузионного спектра, фМРТ в состоянии покоя) по сравнению с 50 нейротипичными нейротипиками, соответствующими возрасту, полу и рукопожатию. .

Исследователи будут (1) характеризовать поведенческие, структурные, электрофизиологические и биохимические фенотипы мышей Dlgap2 и Arhgef10 в возрасте 4 недель, 8 недель, 12 недель и 16 недель; (2) исследовать возможную функцию других генов, связанных с аутизмом, обнаруженных с помощью анализа GWAS; и (3) изучить возможные лекарственные мишени для лечения аутизма нокаутированных мышей. Хотя потенциальная мишень распознана, существующие соединения этой мишени могут быть протестированы.

Исследователи ожидают создания репрезентативной когорты из 800 пациентов с аутизмом и членов их семей из этого исследования и [96HD008] с исчерпывающими клиническими и генетическими данными. Эта хорошо охарактеризованная когорта будет способствовать подтверждению промежуточных фенотипов, а также когнитивных и визуализирующих эндофенотипов для аутизма в этом исследовании и будет использоваться для поиска редких вариантов с помощью анализа CNVs и распространенных вариантов с помощью анализа GWAS в будущем исследовании, и проложит путь иметь 2-3 линии хорошо охарактеризованных моделей трансгенных животных с аутизмом (например, Dlgap2). Кроме того, большое количество данных этой когорты будет полезно для текущих и будущих исследований аутизма и станет основой для будущего международного сотрудничества. Исследователи также ожидали публикации 20 статей SCI (4 в год) и представления нашей работы на рецензируемых научных конференциях более чем 40 плакатами или устными сообщениями.