Étude neuropsychopathologique de l'autisme

Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

1. Recueillir des données environnementales, développementales, cliniques, neuropsychologiques et génétiques complètes de 350 proposants autistes (800 au total, 450 de [96HD008]) et de leurs familles ;
2. Re-séquencer la région promotrice, tous les exons et la région 3'UTR des gènes DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 et GABRB3 (un gène par an);
3. Mener des études de cartographie fine et de réplication pour les gènes candidats sélectionnés de l'étude GWA [96HD008] ;
4. Valider la déficience sociale et le retard de la parole en tant que phénotypes intermédiaires et les fonctions exécutives en tant qu'endophénotypes cognitifs efficaces en démontrant d'abord les différences dans ces mesures entre les proposants, leurs frères et sœurs non affectés et les neurotypiques, suivis de différents risques génétiques (par exemple, neurexine, neuroligine, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 et GABRB3) ;
5. Valider la connectivité structurelle et fonctionnelle en tant qu'endophénotypes d'imagerie efficaces en démontrant les différences entre les proposants autistes, leurs frères et sœurs et les neurotypiques appariés ; et
6. Caractériser les phénotypes et explorer la fonction possible d'autres gènes liés à l'autisme trouvés en utilisant GWAS, et explorer les cibles médicamenteuses possibles pour le traitement des souris mutantes Dlgap2, Fbxo25 et Arhgef10.

Les enquêteurs recruteront 350 proposants avec un diagnostic clinique d'autisme confirmé par l'ADI-R et l'ADOS, ainsi que leurs familles. Les proposants et leurs frères et sœurs seront également évalués pour d'autres troubles psychiatriques (K-SADS-E); dimensions des symptômes autistiques (SRS, SCQ, CAST, ABC), autres symptômes comportementaux (CBCL, SNAP-IV) et facteurs de risque périnataux/environnementaux. Les tests directs comprennent des tests d'intelligence (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) et des tests neuropsychologiques (CPT, WCST, CANTAB). Les parents seront évalués pour les troubles psychiatriques du DSM-IV (ASRI-4) et les caractéristiques autistiques (AQ, SRS). Les enquêteurs prélèveront des échantillons de sang de tous les sujets. Les proposants avec des résultats antérieurs de CNV (n = 20) et un autisme de haut niveau (n = 30) recevront les évaluations IRM (imagerie à spectre de diffusion, IRMf à l'état de repos) par rapport à 50 neurotypiques correspondant à l'âge, au sexe et à la latéralité .

Les chercheurs (1) caractériseront les phénotypes comportementaux, structurels, électrophysiologiques et biochimiques des souris Dlgap2 et Arhgef10 à 4 semaines, 8 semaines, 12 semaines et 16 semaines d'âge ; (2) explorer la fonction possible d'autres gènes liés à l'autisme trouvés par l'analyse GWAS ; et (3) explorer les cibles médicamenteuses possibles pour le traitement de l'autisme chez les souris KO. Alors que la cible potentielle est reconnue, les composés existants de cette cible peuvent être testés.

Les chercheurs prévoient d'établir une cohorte représentative de 800 patients autistes et de leurs familles à partir de cette étude et [96HD008] avec des données cliniques et génétiques complètes. Cette cohorte bien caractérisée contribuera à la validation des phénotypes intermédiaires et des endophénotypes cognitifs et d'imagerie pour l'autisme dans cette étude, et sera utilisée pour rechercher des variants rares par analyse des CNV et des variants communs par analyse GWAS dans une étude future, et ouvrira la voie avoir 2-3 lignées de modèles animaux transgéniques bien caractérisés de l'autisme (par exemple, Dlgap2). De plus, une mine de données provenant de cette cohorte bénéficiera aux recherches actuelles et futures sur l'autisme et constituera la base d'une future collaboration internationale. Les chercheurs ont également prévu la publication de 20 articles SCI (4 par an) et la présentation de nos travaux dans des conférences scientifiques à comité de lecture par plus de 40 posters ou communications orales.