自闭症的神经心理病理学研究

研究的具体目标是：

1. 收集 350 名自闭症先证者（共 800 名，450 名来自 [96HD008]）及其家人的完整环境、发育、临床、神经心理学和遗传数据；
2. 对 DLGAP2、CLN8、ARHGEF10、FBXO25 和 GABRB3 基因的启动子区域、所有外显子和 3'UTR 区域进行重新测序（每年一个基因）；
3. 对 GWA 研究中选定的候选基因进行精细定位和复制研究[96HD008]；
4. 通过首先证明先证者、他们未受影响的兄弟姐妹和神经典型患者之间这些措施的差异，然后是不同的遗传风险（例如，neurexin、neuroligin、CNTNAP2、SHANK3），验证社交障碍和言语延迟作为中间表型和执行功能作为有效的认知内表型、MET、PTEN、WNT2、FOXP2、DLGAP2、CLN8、ARHGEF10、FBXO25 和 GABRB3）；
5. 通过证明自闭症先证者、他们的兄弟姐妹和匹配的神经典型患者之间的差异，验证作为有效成像内表型的结构和功能连接；和
6. 表征使用GWAS发现的其他自闭症相关基因的表型并探索其可能的功能，并探索治疗Dlgap2、Fbxo25和Arhgef10突变小鼠的可能药物靶点。

研究人员将招募 350 名临床诊断为 ADI-R 和 ADOS 确认的自闭症先证者及其家人。 先证者及其兄弟姐妹也将接受其他精神疾病评估 (K-SADS-E)；自闭症症状维度（SRS、SCQ、CAST、ABC）、其他行为症状（CBCL、SNAP-IV）和围产期/环境风险因素。 直接测试包括智力（CPM/SPM、WISC-III、WPPSI-R）和神经心理学测试（CPT、WCST、CANTAB）。 将对父母进行 DSM-IV 精神障碍 (ASRI-4) 和自闭症特征（AQ、SRS）评估。 研究人员将从所有受试者身上采集血样。 与 50 名年龄、性别和惯用手相匹配的神经典型患者相比，先前有 CNV 发现 (n = 20) 和高功能自闭症 (n = 30) 的先证者将接受 MRI 评估（扩散光谱成像，静息态 fMRI） .

研究人员将 (1) 表征 Dlgap2 和 Arhgef10 小鼠在 4 周、8 周、12 周和 16 周龄时的行为、结构、电生理和生化表型； (2) 探索GWAS分析发现的其他自闭症相关基因的可能功能； (3) 从KO小鼠身上探索治疗自闭症的可能药物靶点。 在识别潜在目标的同时，可以测试该目标的现有化合物。

研究人员预计通过这项研究和 [96HD008] 建立一个由 800 名自闭症患者及其家人组成的具有综合临床和遗传数据的代表性队列。 这个特征明确的队列将有助于验证本研究中自闭症的中间表型和认知和影像内表型，并将用于在未来的研究中通过 CNV 分析搜索罕见变异，通过 GWAS 分析搜索常见变异，并将铺平道路拥有 2-3 行特征良好的自闭症转基因动物模型（例如，Dlgap2）。 此外，来自该队列的大量数据将有益于当前和未来的自闭症研究，并将成为未来国际合作的基础。 研究人员还预计将发表 20 篇 SCI 论文（每年 4 篇），并通过 40 多篇海报或口头交流在同行评审的科学会议上介绍我们的工作。