Estudio Neuropsicopatológico del Autismo

Los objetivos específicos del estudio son:

1. Para recopilar datos ambientales, de desarrollo, clínicos, neuropsicológicos y genéticos completos de 350 probandos con autismo (800 en total, 450 de [96HD008]) y sus familias;
2. Resecuenciar la región promotora, todos los exones y la región 3'UTR de los genes DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 y GABRB3 (un gen por año);
3. Para llevar a cabo estudios de replicación y mapeo fino para genes candidatos seleccionados del estudio GWA [96HD008];
4. Validar el deterioro social y el retraso del habla como fenotipos intermedios y las funciones ejecutivas como endofenotipos cognitivos efectivos demostrando primero las diferencias en estas medidas entre los probandos, sus hermanos no afectados y los neurotípicos, seguidos de diferentes riesgos genéticos (p. ej., neurexina, neuroligina, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 y GABRB3);
5. Validar la conectividad estructural y funcional como endofenotipos de imágenes efectivos al demostrar las diferencias entre probandos con autismo, sus hermanos y neurotípicos coincidentes; y
6. Caracterizar los fenotipos y explorar la posible función de otros genes relacionados con el autismo encontrados mediante el uso de GWAS, y explorar los posibles objetivos farmacológicos para el tratamiento de ratones mutantes Dlgap2, Fbxo25 y Arhgef10.

Los investigadores reclutarán 350 probandos con diagnóstico clínico de autismo confirmado por ADI-R y ADOS, y sus familias. Los probandos y sus hermanos también serán evaluados por otros trastornos psiquiátricos (K-SADS-E); dimensiones de síntomas autistas (SRS, SCQ, CAST, ABC), otros síntomas conductuales (CBCL, SNAP-IV) y factores de riesgo perinatales/ambientales. Las pruebas directas incluyen pruebas de inteligencia (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) y neuropsicológicas (CPT, WCST, CANTAB). Los padres serán evaluados por trastornos psiquiátricos DSM-IV (ASRI-4) y características autistas (AQ, SRS). Los investigadores recogerán muestras de sangre de todos los sujetos. Los probandos con hallazgos previos de CNV (n = 20) y autismo de alto funcionamiento (n = 30) recibirán evaluaciones de resonancia magnética (imágenes de espectro de difusión, resonancia magnética funcional en estado de reposo) en comparación con 50 neurotípicos emparejados por edad, sexo y mano. .

Los investigadores (1) caracterizarán los fenotipos conductuales, estructurales, electrofisiológicos y bioquímicos de los ratones Dlgap2 y Arhgef10 a las 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas y 16 semanas de edad; (2) explorar la posible función de otros genes relacionados con el autismo encontrados por el análisis GWAS; y (3) explorar los posibles objetivos farmacológicos para el tratamiento del autismo de ratones KO. Mientras se reconoce el objetivo potencial, se pueden probar los compuestos existentes de este objetivo.

Los investigadores prevén establecer una cohorte representativa de 800 pacientes con autismo y sus familias a partir de este estudio y [96HD008] con datos clínicos y genéticos completos. Esta cohorte bien caracterizada contribuirá a la validación de fenotipos intermedios y endofenotipos cognitivos y de imágenes para el autismo en este estudio, y se utilizará para buscar variantes raras mediante análisis de CNV y variantes comunes mediante análisis de GWAS en estudios futuros, y allanará el camino tener 2-3 líneas de modelos animales transgénicos de autismo bien caracterizados (p. ej., Dlgap2). Además, una gran cantidad de datos de esta cohorte beneficiará a la investigación actual y futura sobre el autismo y será la base para la futura colaboración internacional. Los investigadores también anticiparon la publicación de 20 artículos SCI (4 por año) y la presentación de nuestro trabajo en conferencias científicas revisadas por pares mediante más de 40 carteles o comunicaciones orales.