Neuropsykopatologisk studie av autism

De specifika syftena med studien är:

1. Att samla in fullständiga miljömässiga, utvecklingsmässiga, kliniska, neuropsykologiska och genetiska data om 350 proband med autism (800 totalt, 450 från [96HD008]) och deras familjer;
2. För att återsekvensera promotorregionen, alla exoner och 3'UTR-regionen av generna DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 och GABRB3 (en gen per år);
3. Att genomföra finkartläggnings- och replikationsstudier för utvalda kandidatgener från GWA-studie[96HD008];
4. Att validera social funktionsnedsättning och talfördröjning som intermediära fenotyper och verkställande funktioner som effektiva kognitiva endofenotyper genom att först demonstrera skillnaderna i dessa mått bland probands, deras opåverkade syskon och neurotypiska personer, följt av olika genetiska risker (t.ex. , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 och GABRB3);
5. Att validera den strukturella och funktionella anslutningen som effektiva avbildningsendofenotyper genom att demonstrera skillnaderna mellan proband med autism, deras syskon och matchade neurotypiska; och
6. Att karakterisera fenotyperna av och att utforska den möjliga funktionen hos andra autismrelaterade gener som hittats med hjälp av GWAS, och att utforska de möjliga läkemedelsmålen för behandling av mutantmöss Dlgap2, Fbxo25 och Arhgef10.

Utredarna kommer att rekrytera 350 probands med klinisk diagnos av autism bekräftad av ADI-R och ADOS, och deras familjer. Probanden och deras syskon kommer också att bedömas för andra psykiatriska störningar (K-SADS-E); autistiska symtomdimensioner (SRS, SCQ, CAST, ABC), andra beteendesymtom (CBCL, SNAP-IV) och perinatala/miljömässiga riskfaktorer. De direkta testerna inkluderar intelligens (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) och neuropsykologiska tester (CPT, WCST, CANTAB). Föräldrarna kommer att bedömas för DSM-IV psykiatriska störningar (ASRI-4) och autistiska egenskaper (AQ, SRS). Utredarna kommer att samla in blodprover från alla försökspersoner. Proband med tidigare CNV-fynd (n = 20) och högfungerande autism (n=30) kommer att få MRT-bedömningar (diffusionsspektrumavbildning, vilotillståndsfMRI) jämfört med 50 ålders-, köns- och handenhetsmatchade neurotypika .

Utredarna kommer (1) att karakterisera de beteendemässiga, strukturella, elektrofysiologiska och biokemiska fenotyperna av Dlgap2 och Arhgef10 möss vid 4 veckor, 8 veckor, 12 veckor och 16 veckor gamla; (2) utforska den möjliga funktionen hos andra autismrelaterade gener som hittats genom GWAS-analys; och (3) utforska möjliga läkemedelsmål för behandling av autism från KO-möss. Medan det potentiella målet känns igen, kan existerande föreningar av detta mål testas.

Utredarna räknar med att etablera en representativ kohort av 800 patienter med autism och deras familjer från denna studie och [96HD008] med omfattande kliniska och genetiska data. Denna välkarakteriserade kohort kommer att bidra till validering av mellanliggande fenotyper och kognitiva och avbildningsendofenotyper för autism i denna studie, och kommer att användas för att söka efter sällsynta varianter genom CNV-analys och vanliga varianter genom GWAS-analys i framtida studie, och kommer att bana vägen att ha 2-3 rader av välkarakteriserade transgena djurmodeller av autism (t.ex. Dlgap2). Dessutom kommer en mängd data från denna kohort att gynna nuvarande och framtida utredning om autism och kommer att ligga till grund för framtida internationellt samarbete. Utredarna förväntade sig också publicering av 20 SCI-uppsatser (4 per år) och presentation av vårt arbete på expertgranskade vetenskapliga konferenser med mer än 40 posters eller muntliga kommunikationer.