Nevropsykopatologisk studie av autisme

De spesifikke målene for studien er:

1. Å samle inn fullstendige miljømessige, utviklingsmessige, kliniske, nevropsykologiske og genetiske data om 350 probander med autisme (800 totalt, 450 fra [96HD008]) og deres familier;
2. For å re-sekvensere promoterregionen, alle eksonene og 3'UTR-regionen til DLGAP2-, CLN8-, ARHGEF10-, FBXO25- og GABRB3-genene (ett gen per år);
3. Å utføre finkartleggings- og replikasjonsstudier for utvalgte kandidatgener fra GWA-studien[96HD008];
4. For å validere sosial svekkelse og taleforsinkelse som mellomliggende fenotyper og utøvende funksjoner som effektive kognitive endofenotyper ved først å demonstrere forskjellene i disse målene blant probander, deres upåvirkede søsken og nevrotypiske personer, etterfulgt av ulike genetiske risikoer (f.eks. , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 og GABRB3);
5. For å validere den strukturelle og funksjonelle tilkoblingen som effektive bildeendofenotyper ved å demonstrere forskjellene mellom probander med autisme, deres søsken og matchede nevrotypiske; og
6. Å karakterisere fenotypene til og å utforske den mulige funksjonen til andre autisme-relaterte gener funnet ved å bruke GWAS, og å utforske de mulige medikamentmålene for behandling av Dlgap2, Fbxo25 og Arhgef10 mutante mus.

Etterforskerne vil rekruttere 350 probands med klinisk diagnose av autisme bekreftet av ADI-R og ADOS, og deres familier. Probandene og deres søsken vil også bli vurdert for andre psykiatriske lidelser (K-SADS-E); autistiske symptomdimensjoner (SRS, SCQ, CAST, ABC), andre atferdssymptomer (CBCL, SNAP-IV), og perinatale/miljømessige risikofaktorer. De direkte testene inkluderer intelligens (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) og nevropsykologiske tester (CPT, WCST, CANTAB). Foreldrene vil bli vurdert for DSM-IV psykiatriske lidelser (ASRI-4) og autistiske trekk (AQ, SRS). Etterforskerne vil samle inn blodprøver fra alle forsøkspersonene. Probander med tidligere CNV-funn (n = 20) og høyfungerende autisme (n=30) vil motta MR-vurderingene (diffusjonsspektrumavbildning, hviletilstand fMRI) sammenlignet med 50 alders-, kjønns- og handedness-matchede nevrotypiske. .

Etterforskerne vil (1) karakterisere de atferdsmessige, strukturelle, elektrofysiologiske og biokjemiske fenotypene til Dlgap2 og Arhgef10 mus ved 4 uker, 8 uker, 12 uker og 16 uker gamle; (2) utforske den mulige funksjonen til andre autisme-relaterte gener funnet ved GWAS-analyse; og (3) utforske mulige medikamentmål for behandling av autisme fra KO-mus. Mens det potensielle målet er anerkjent, kan eksisterende forbindelser av dette målet testes.

Etterforskerne forventer å etablere en representativ kohort på 800 pasienter med autisme og deres familier fra denne studien og [96HD008] med omfattende kliniske og genetiske data. Denne velkarakteriserte kohorten vil bidra til validering av mellomliggende fenotyper og kognitive og bildedannende endofenotyper for autisme i denne studien, og vil bli brukt til å søke etter sjeldne varianter ved CNV-analyse og vanlige varianter ved GWAS-analyse i fremtidig studie, og vil bane vei å ha 2-3 linjer med godt karakteriserte transgene dyremodeller av autisme (f.eks. Dlgap2). I tillegg vil et vell av data fra denne kohorten være til nytte for nåværende og fremtidig undersøkelse av autisme og vil være grunnlaget for fremtidig internasjonalt samarbeid. Etterforskerne forventet også publisering av 20 SCI-artikler (4 per år) og presentasjon av arbeidet vårt på fagfellevurderte vitenskapelige konferanser med mer enn 40 postere eller muntlig kommunikasjon.