Neuropsychopathologische Studie des Autismus

Die konkreten Ziele des Studiums sind:

1. Um vollständige Umwelt-, Entwicklungs-, klinische, neuropsychologische und genetische Daten von 350 Probanden mit Autismus (insgesamt 800, 450 aus [96HD008]) und ihren Familien zu sammeln;
2. Um die Promotorregion, alle Exons und die 3'UTR-Region der DLGAP2-, CLN8-, ARHGEF10-, FBXO25- und GABRB3-Gene (ein Gen pro Jahr) neu zu sequenzieren;
3. Durchführung von Feinkartierungs- und Replikationsstudien für ausgewählte Kandidatengene aus der GWA-Studie [96HD008];
4. Um soziale Beeinträchtigung und Sprachverzögerung als intermediäre Phänotypen und die exekutiven Funktionen als effektive kognitive Endophänotypen zu validieren, indem zunächst die Unterschiede in diesen Maßnahmen zwischen Probanden, ihren nicht betroffenen Geschwistern und Neurotypen demonstriert werden, gefolgt von unterschiedlichen genetischen Risiken (z. B. Neurexin, Neuroligin, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 und GABRB3);
5. Validierung der strukturellen und funktionellen Konnektivität als effektive bildgebende Endophänotypen durch Demonstration der Unterschiede zwischen Probanden mit Autismus, ihren Geschwistern und übereinstimmenden Neurotypika; Und
6. Charakterisierung der Phänotypen und Untersuchung der möglichen Funktion anderer autismusbezogener Gene, die mithilfe von GWAS gefunden wurden, und Untersuchung möglicher Arzneimittelziele für die Behandlung von Dlgap2-, Fbxo25- und Arhgef10-Mutantenmäusen.

Die Ermittler werden 350 Probanden mit einer von ADI-R und ADOS bestätigten klinischen Diagnose von Autismus und ihren Familien rekrutieren. Die Probanden und ihre Geschwister werden auch auf andere psychiatrische Störungen untersucht (K-SADS-E); autistische Symptomdimensionen (SRS, SCQ, CAST, ABC), andere Verhaltenssymptome (CBCL, SNAP-IV) und perinatale/umweltbedingte Risikofaktoren. Zu den direkten Tests gehören Intelligenztests (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) und neuropsychologische Tests (CPT, WCST, CANTAB). Die Eltern werden auf DSM-IV psychiatrische Störungen (ASRI-4) und autistische Merkmale (AQ, SRS) untersucht. Die Ermittler werden Blutproben von allen Probanden sammeln. Probanden mit früheren CNV-Befunden (n = 20) und hochfunktionalem Autismus (n = 30) erhalten die MRT-Bewertungen (Diffusionsspektrum-Bildgebung, fMRT im Ruhezustand) im Vergleich zu 50 alters-, geschlechts- und händigkeitsbezogenen Neurotypen .

Die Forscher werden (1) die Verhaltens-, strukturellen, elektrophysiologischen und biochemischen Phänotypen von Dlgap2- und Arhgef10-Mäusen im Alter von 4 Wochen, 8 Wochen, 12 Wochen und 16 Wochen charakterisieren; (2) Erforschung der möglichen Funktion anderer autismusbezogener Gene, die durch GWAS-Analyse gefunden wurden; und (3) die möglichen Arzneimittelziele für die Behandlung von Autismus bei KO-Mäusen untersuchen. Während das potenzielle Ziel erkannt wird, können bestehende Verbindungen dieses Ziels getestet werden.

Die Forscher gehen davon aus, aus dieser Studie und [96HD008] eine repräsentative Kohorte von 800 Patienten mit Autismus und ihren Familien mit umfassenden klinischen und genetischen Daten zu erstellen. Diese gut charakterisierte Kohorte wird in dieser Studie zur Validierung von intermediären Phänotypen und kognitiven und bildgebenden Endophänotypen für Autismus beitragen und in zukünftigen Studien zur Suche nach seltenen Varianten durch CNVs-Analyse und häufigen Varianten durch GWAS-Analyse verwendet und den Weg ebnen 2-3 Linien von gut charakterisierten transgenen Tiermodellen von Autismus (z. B. Dlgap2) zu haben. Darüber hinaus wird eine Fülle von Daten aus dieser Kohorte für aktuelle und zukünftige Untersuchungen zum Thema Autismus von Nutzen sein und die Grundlage für zukünftige internationale Zusammenarbeit bilden. Die Ermittler erwarteten auch die Veröffentlichung von 20 SCI-Papieren (4 pro Jahr) und die Präsentation unserer Arbeit auf von Experten begutachteten wissenschaftlichen Konferenzen durch mehr als 40 Poster oder mündliche Mitteilungen.