Neuropsychopatologiczne badanie autyzmu

Szczegółowe cele badania to:

1. Zebranie pełnych danych środowiskowych, rozwojowych, klinicznych, neuropsychologicznych i genetycznych 350 probantów z autyzmem (łącznie 800, 450 z [96HD008]) i ich rodzin;
2. Aby ponownie zsekwencjonować region promotora, wszystkie egzony i region 3'UTR genów DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 i GABRB3 (jeden gen rocznie);
3. Przeprowadzenie dokładnego mapowania i badań replikacyjnych dla wybranych genów kandydujących z badania GWA[96HD008];
4. Aby potwierdzić upośledzenie społeczne i opóźnienie mowy jako fenotypy pośrednie, a funkcje wykonawcze jako skuteczne endofenotypy poznawcze, najpierw demonstrując różnice w tych pomiarach między probantami, ich zdrowym rodzeństwem i neurotypami, a następnie różnymi zagrożeniami genetycznymi (np. neureksyna, neuroligina, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 i GABRB3);
5. Walidacja strukturalnej i funkcjonalnej łączności jako skutecznych endofenotypów obrazowania poprzez wykazanie różnic między probantami z autyzmem, ich rodzeństwem i dopasowanymi neurotypami; I
6. Scharakteryzowanie fenotypów i zbadanie możliwej funkcji innych genów związanych z autyzmem znalezionych za pomocą GWAS oraz zbadanie możliwych celów leków do leczenia zmutowanych myszy Dlgap2, Fbxo25 i Arhgef10.

Badacze zrekrutują 350 probantów z kliniczną diagnozą autyzmu potwierdzoną przez ADI-R i ADOS oraz ich rodziny. Badani i ich rodzeństwo zostaną również poddani ocenie pod kątem innych zaburzeń psychicznych (K-SADS-E); wymiary objawów autystycznych (SRS, SCQ, CAST, ABC), inne objawy behawioralne (CBCL, SNAP-IV) oraz okołoporodowe/środowiskowe czynniki ryzyka. Do testów bezpośrednich należą testy inteligencji (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) oraz testy neuropsychologiczne (CPT, WCST, CANTAB). Rodzice zostaną poddani ocenie pod kątem zaburzeń psychicznych DSM-IV (ASRI-4) i cech autystycznych (AQ, SRS). Śledczy pobiorą próbki krwi od wszystkich badanych. Probandy z wcześniejszymi odkryciami CNV (n = 20) i wysoko funkcjonującym autyzmem (n = 30) otrzymają oceny MRI (obrazowanie widma dyfuzyjnego, fMRI stanu spoczynku) w porównaniu z 50 neurotypami dopasowanymi pod względem wieku, płci i ręki .

Badacze (1) scharakteryzują behawioralne, strukturalne, elektrofizjologiczne i biochemiczne fenotypy myszy Dlgap2 i Arhgef10 w wieku 4 tygodni, 8 tygodni, 12 tygodni i 16 tygodni; (2) zbadanie możliwej funkcji innych genów związanych z autyzmem znalezionych w analizie GWAS; oraz (3) zbadać możliwe cele leków do leczenia autyzmu u myszy KO. Podczas gdy potencjalny cel jest rozpoznawany, można przetestować istniejące związki tego celu.

Badacze przewidują utworzenie reprezentatywnej kohorty 800 pacjentów z autyzmem i ich rodzin na podstawie tego badania oraz [96HD008] z obszernymi danymi klinicznymi i genetycznymi. Ta dobrze scharakteryzowana kohorta przyczyni się do walidacji pośrednich fenotypów oraz kognitywnych i obrazowych endofenotypów autyzmu w tym badaniu i zostanie wykorzystana do wyszukiwania rzadkich wariantów za pomocą analizy CNV i powszechnych wariantów za pomocą analizy GWAS w przyszłych badaniach i utoruje drogę mieć 2-3 linie dobrze scharakteryzowanych transgenicznych zwierzęcych modeli autyzmu (np. Dlgap2). Ponadto bogactwo danych z tej kohorty przyniesie korzyści obecnym i przyszłym badaniom nad autyzmem i będzie podstawą przyszłej międzynarodowej współpracy. Badacze przewidywali również publikację 20 artykułów SCI (4 rocznie) i prezentację naszej pracy na recenzowanych konferencjach naukowych za pomocą ponad 40 plakatów lub komunikatów ustnych.