Neuropsychopathologische studie van autisme

De specifieke doelstellingen van de studie zijn:

1. Om volledige omgevings-, ontwikkelings-, klinische, neuropsychologische en genetische gegevens te verzamelen van 350 probands met autisme (800 in totaal, 450 van [96HD008]) en hun families;
2. Om de promotorregio, alle exons en de 3'UTR-regio van de DLGAP2-, CLN8-, ARHGEF10-, FBXO25- en GABRB3-genen opnieuw te sequensen (één gen per jaar);
3. Om fijnmapping- en replicatieonderzoeken uit te voeren voor geselecteerde kandidaatgenen uit GWA-onderzoek [96HD008];
4. Het valideren van sociale beperkingen en spraakvertraging als intermediaire fenotypes en de executieve functies als effectieve cognitieve endofenotypes door eerst de verschillen in deze maatregelen tussen probands, hun onaangetaste broers en zussen en neurotypicals aan te tonen, gevolgd door verschillende genetische risico's (bijv. Neurexin, neuroligin, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 en GABRB3);
5. De structurele en functionele connectiviteit als effectieve endofenotypes voor beeldvorming valideren door de verschillen aan te tonen tussen probands met autisme, hun broers en zussen en gematchte neurotypicals; En
6. Het karakteriseren van de fenotypes van en het onderzoeken van de mogelijke functie van andere aan autisme gerelateerde genen die zijn gevonden met behulp van GWAS, en het onderzoeken van de mogelijke medicijndoelen voor de behandeling van Dlgap2-, Fbxo25- en Arhgef10-mutante muizen.

De onderzoekers zullen 350 probands rekruteren met een klinische diagnose van autisme bevestigd door de ADI-R en ADOS, en hun families. De probands en hun broers en zussen zullen ook worden beoordeeld op andere psychiatrische stoornissen (K-SADS-E); autistische symptoomdimensies (SRS, SCQ, CAST, ABC), andere gedragssymptomen (CBCL, SNAP-IV) en perinatale/omgevingsrisicofactoren. De directe tests omvatten intelligentie (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) en neuropsychologische tests (CPT, WCST, CANTAB). De ouders worden beoordeeld op psychiatrische stoornissen DSM-IV (ASRI-4) en autistische kenmerken (AQ, SRS). De onderzoekers verzamelen bloedmonsters van alle proefpersonen. Probands met eerdere CNV-bevindingen (n = 20) en hoogfunctionerend autisme (n = 30) zullen de MRI-beoordelingen ontvangen (diffusiespectrumbeeldvorming, fMRI in rusttoestand) in vergelijking met 50 op leeftijd, geslacht en handigheid afgestemde neurotypicals .

De onderzoekers zullen (1) de gedrags-, structurele, elektrofysiologische en biochemische fenotypes karakteriseren van Dlgap2- en Arhgef10-muizen op een leeftijd van 4 weken, 8 weken, 12 weken en 16 weken; (2) de mogelijke functie onderzoeken van andere aan autisme gerelateerde genen gevonden door GWAS-analyse; en (3) verken de mogelijke medicijndoelen voor de behandeling van autisme van KO-muizen. Hoewel het potentiële doelwit wordt herkend, kunnen bestaande verbindingen van dit doelwit worden getest.

De onderzoekers verwachten een representatief cohort van 800 patiënten met autisme en hun families uit deze studie en [96HD008] samen te stellen met uitgebreide klinische en genetische gegevens. Dit goed gekarakteriseerde cohort zal bijdragen aan de validatie van intermediaire fenotypes en cognitieve en beeldvormende endofenotypes voor autisme in deze studie, en zal worden gebruikt om te zoeken naar zeldzame varianten door CNVs-analyse en veelvoorkomende varianten door GWAS-analyse in toekomstig onderzoek, en zal de weg effenen om 2-3 lijnen van goed gekarakteriseerde transgene diermodellen van autisme te hebben (bijv. Dlgap2). Bovendien zal een schat aan gegevens uit dit cohort profiteren van huidig ​​en toekomstig onderzoek naar autisme en zal het de basis vormen voor toekomstige internationale samenwerking. De onderzoekers verwachtten ook de publicatie van 20 SCI-papers (4 per jaar) en de presentatie van ons werk op collegiaal getoetste wetenschappelijke conferenties door meer dan 40 posters of mondelinge mededelingen.