Estudo Neuropsicopatológico do Autismo

Os objetivos específicos do estudo são:

1. Coletar dados ambientais, de desenvolvimento, clínicos, neuropsicológicos e genéticos completos de 350 probandos com autismo (800 no total, 450 de [96HD008]) e suas famílias;
2. Resequenciar a região promotora, todos os éxons e a região 3'UTR dos genes DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 e GABRB3 (um gene por ano);
3. Conduzir estudos de mapeamento fino e replicação para genes candidatos selecionados do estudo GWA [96HD008];
4. Para validar o comprometimento social e o atraso na fala como fenótipos intermediários e as funções executivas como endofenótipos cognitivos efetivos, primeiro demonstrando as diferenças nessas medidas entre probandos, seus irmãos não afetados e neurotípicos, seguidos por diferentes riscos genéticos (por exemplo, neurexina, neuroligina, CNTNAP2, SHANK3 , MET, PTEN, WNT2, FOXP2, DLGAP2, CLN8, ARHGEF10, FBXO25 e GABRB3);
5. Validar a conectividade estrutural e funcional como endofenótipos de imagem eficazes, demonstrando as diferenças entre probandos com autismo, seus irmãos e neurotípicos correspondentes; e
6. Caracterizar os fenótipos e explorar a possível função de outros genes relacionados ao autismo encontrados usando GWAS e explorar os possíveis alvos de drogas para o tratamento de camundongos mutantes Dlgap2, Fbxo25 e Arhgef10.

Os investigadores irão recrutar 350 probandos com diagnóstico clínico de autismo confirmado pelo ADI-R e ADOS, e suas famílias. Os probandos e seus irmãos também serão avaliados para outros transtornos psiquiátricos (K-SADS-E); dimensões de sintomas autistas (SRS, SCQ, CAST, ABC), outros sintomas comportamentais (CBCL, SNAP-IV) e fatores de risco perinatais/ambientais. Os testes diretos incluem inteligência (CPM/SPM, WISC-III, WPPSI-R) e testes neuropsicológicos (CPT, WCST, CANTAB). Os pais serão avaliados para transtornos psiquiátricos do DSM-IV (ASRI-4) e características autistas (AQ, SRS). Os investigadores irão coletar amostras de sangue de todos os indivíduos. Os probandos com achados anteriores de CNVs (n = 20) e autismo de alto funcionamento (n = 30) receberão as avaliações de MRI (Diffusion Spectrum Imaging, fMRI em estado de repouso) em comparação com 50 neurotípicos pareados por idade, sexo e lateralidade .

Os investigadores irão (1) caracterizar os fenótipos comportamentais, estruturais, eletrofisiológicos e bioquímicos de camundongos Dlgap2 e Arhgef10 com 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas e 16 semanas de idade; (2) explorar a possível função de outros genes relacionados ao autismo encontrados pela análise GWAS; e (3) explorar os possíveis alvos de drogas para o tratamento do autismo de camundongos KO. Enquanto o alvo potencial é reconhecido, os compostos existentes deste alvo podem ser testados.

Os investigadores esperam estabelecer uma coorte representativa de 800 pacientes com autismo e suas famílias a partir deste estudo e [96HD008] com dados clínicos e genéticos abrangentes. Esta coorte bem caracterizada contribuirá para a validação de fenótipos intermediários e endofenótipos cognitivos e de imagem para autismo neste estudo e será usada para procurar variantes raras por análise de CNVs e variantes comuns por análise GWAS em estudos futuros e abrirá o caminho ter 2-3 linhas de modelos animais transgênicos bem caracterizados de autismo (por exemplo, Dlgap2). Além disso, uma grande quantidade de dados desta coorte beneficiará a investigação atual e futura sobre o autismo e será a base para futuras colaborações internacionais. Os investigadores também anteciparam a publicação de 20 artigos SCI (4 por ano) e a apresentação de nosso trabalho em conferências científicas revisadas por pares por mais de 40 pôsteres ou comunicações orais.