Účinek modifikovaného citrusového pektinu na kinetiku PSA u biochemického relapsu PC se sériovým zvýšením PSA

Tato studie o účinku PectaSol-C Modified Citrus Pectin (MCP) u subjektů vybraných na základě zdokumentované PC post-lokální terapie a biochemického relapsu s lineární progresí alespoň 3 PSA testů během alespoň 3 měsíců. Po úvodním screeningu bude léčba {4,8 gramů (6 tobolek) třikrát denně mimo jídlo} pokračovat po dobu 6 měsíců za předpokladu, že pacienti prokazují prospěch a léčbu dobře snášejí. Snášenlivost MCP pacienty bude hodnocena porovnáním výsledků měsíčních sebehodnoticích deníků se základními hodnoceními.

Rakovina prostaty je nejčastější rakovinou u mužů, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže. Je to druhá nejčastější příčina úmrtí souvisejících s rakovinou u mužů. Asi 33 % pacientů s rakovinou prostaty léčených primární terapií (chirurgický zákrok nebo ozařování) bude recidivovat ve formě nemetastatického biochemicky relabujícího karcinomu prostaty (BRPC-M0). U těchto pacientů PSA stoupá, zatímco skeny jsou negativní na metastázy. Nedávné průzkumy ukázaly, že přibližně 40 % pacientů s rakovinou prostaty používá jako součást terapie různé modality doplňkové a alternativní medicíny. V současné době neexistuje standardní léčba biochemického selhání s prokázanými přínosy. Pacienti jsou vyzýváni, aby se zapsali do klinických studií, aby pomohli stanovit standardy péče. Studie ukázaly, že u 80 % pacientů s BRPC-M0 se PSA každých 6 měsíců zvýší nejméně o 25 %.

Nativní pektin je komplexní vláknina rozpustná v sacharidech. Bylo prokázáno, že dietní vláknina, jako je pektin, má pozitivní účinky na široké spektrum patologických stavů. Jejich pozitivní vliv na lidské zdraví se vysvětluje jejich antioxidačními, hypocholesterolemickými a protirakovinnými účinky. MCP se skládá z krátkých, mírně rozvětvených sacharidových řetězců pocházejících z rozpustné albedo frakce slupek citrusových plodů, které byly změněny snížením molekulové hmotnosti a stupněm esterifikace pomocí pH, teploty a řízeného enzymatického procesu. Tato specifická modifikace je kritická, protože umožňuje absorpci MCP do oběhového systému a zajišťuje jeho cílenou bioaktivitu v celém těle. MCP je relativně bohatý na galaktózu, a tak antagonizuje vazebný protein galektin-3, což vede k potlačení agregace, adheze a metastázování rakovinných buněk. MCP působí jako ligand pro galektin-3, který hraje hlavní roli při tvorbě a progresi nádoru. Pomocí kombinace fluorescenční mikroskopie, průtokové cytometrie a mikroskopie atomární síly bylo prokázáno, že pektin galaktan se specificky váže na rekombinantní formu lidského galektinu-3.

MCP prokázal antimetastatické účinky na rakovinné buňky ve více studiích in vitro a in vivo. MCP inhibuje sacharidy zprostředkovaný růst nádoru, angiogenezi a metastázy prostřednictvím účinků na funkci galektinu-3, jak bylo prokázáno ve studii na zvířatech o inhibici MCP na progresi rakoviny prsu a tlustého střeva. Výsledky prokázaly 70,2 % snížení růstu nádoru prsu, 66 % snížení angiogeneze prsu a 0 % metastázy prsu do plic ve srovnání se 100 % v kontrolní skupině; 0 % metastáz tlustého střeva do jater ve srovnání s 60 % v kontrolní skupině; a 25 % metastáz tlustého střeva do lymfy ve srovnání se 100 % v kontrolní skupině. V dřívější studii bylo prokázáno, že perorální příjem MCP působí jako silný inhibitor spontánního metastázování karcinomu prostaty na zvířecím modelu, což prokazuje významné 56% snížení plicních metastáz. Lidské rakovinné buněčné linie (LNCaP androgen-dependentní & PC3 androgen-nezávislé) a myší buněčné linie karcinomu prostaty (CASP2-1 androgen-dependentní a CASP1-1 androgen-nezávislé) ošetřené 1% MCP vykazovaly následující cytotoxicitu způsobenou indukovanou apoptózou: 52,28 % u LNCaP ; 48,16 % v PC3; 23,03 % v CASP2-1; a 49,01 % v CASP1-1,13 Účinky MCP na interakce buňka-buňka a buňka-matrice zprostředkované rozpoznáváním sacharidů byly zkoumány sledováním adheze a agregace melanomových buněk B16-F1 inhibovaných MCP. Ukázalo se, že MCP inhibuje růst buněk B16-F1 nezávislý na ukotvení. Tyto výsledky naznačují, že rozpoznávání sacharidů galektinem-3 buněčného povrchu je zapojeno do interakce buňka-extracelulární matrice a hraje roli v růstu nezávislém na ukotvení, stejně jako in vivo embolizaci nádorových buněk. Modulace plicní kolonizace buněk melanomu B16-F1 pomocí MCP byla poprvé pozorována v roce 1992, kdy injekce MCP významně snížila experimentální metastázy B16-F1 (více než 90 %). Účast galektinu-3 na adhezi buněk MDA-MB-435 k endotelu byla pozorována shlukováním galektinu-3 na endoteliálních buňkách v místech kontaktu s nádorovými buňkami, což naznačuje jeho potenciální funkční význam pro antiadhezivní terapii metastázy rakoviny. Antimetastatický účinek MCP byl také prokázán ve snížení jaterních metastáz v závislosti na dávce. Použití MCP v kombinaci s chemoterapeutickým lékem doxorubicinem prokázalo zvýšený cytotoxický účinek navození rychlé buněčné smrti u buněčných linií rakoviny prostaty DU-145 (nezávislých na androgenu) prostřednictvím apoptózy a u LNCaP (závislé na androgenu) prostřednictvím zastavení buněčného cyklu (G2 -M zatčení). Tyto výsledky jsou slibné pro použití MCP s doxorubicinem jako adjuvans k chemoterapii, což může umožnit použití nižších dávek léku proti rakovině s menší toxicitou. Lidská klinická pilotní studie s MCP prokázala zvýšení doby zdvojnásobení prostatického specifického antigenu, což je marker zpomalení progrese rakoviny prostaty. Klinický výzkum MCP také prokázal významné zlepšení kvality života a stabilizaci onemocnění u pacientů s pokročilými solidními nádory.

Kromě své terapeutické role proti rakovině bylo prokázáno, že MCP odstraňuje toxické kovy z těla bez ovlivnění základních minerálů. V klinické studii byly základní hladiny těžkých kovů a esenciálních minerálů stanoveny 24hodinovým sběrem moči před perorálním podáním MCP. 24hodinový sběr moči se opakoval 1. a 6. den. Vylučování olova, rtuti, kadmia a arsenu močí se významně zvýšilo, esenciální minerály se významně nezměnily a nebyly hlášeny žádné vedlejší účinky. V nemocniční studii v Číně byl dětem s toxicitou olova podáván MCP. Jejich hladiny v krevním séru klesly, zatímco odpovídající hladiny olova v moči významně vzrostly, bez vedlejších účinků.

MCP má imunostimulační vlastnosti, jak bylo prokázáno ve vzorcích lidské krve, včetně aktivace funkčních NK buněk proti leukemickým buňkám K562 v kultuře: Zdá se, že nenasycené oligogalakturonové kyseliny jsou imunostimulačními sacharidy v MCP. Vzorky lidské krve odebrané od zdravých dobrovolníků byly inkubovány se zvyšujícími se koncentracemi MCP a protilátek. Po 24 hodinách byla směs krev-protilátka lyžována a analyzována na průtokovém cytometru s použitím 3barevného protokolu a bylo vypočteno % aktivovaných T-cytotoxických buněk, B-buněk a NK-buněk a % zvýšení oproti neošetřené kontrole. a byla pozorována významná aktivace závislá na dávce. Schopnost aktivovaných NK buněk vyvolat smrt leukemických buněk byla analyzována společnou inkubací lymfocytů ošetřených MCP s leukemickými buňkami T-buněk K562 a bylo zjištěno, že indukovaná smrt leukemických buněk je větší než 50 %.

Bylo prokázáno, že MCP je protektivní při experimentální nefropatii s modulací časné proliferace a pozdější exprese galektinu-3, apoptózy a fibrózy experimentální modulací galektinu-3 při akutním poškození ledvin vyvolaném kyselinou listovou (FA). Myši byly předem ošetřeny normální nebo 1% MCP doplněnou pitnou vodou jeden týden před injekcí FA. Během počáteční fáze poranění všechny myši léčené FA zhubly na váze, zatímco jejich ledviny se sekundárně zvětšily po poškození ledvin; tyto hrubé změny byly významně sníženy ve skupině MCP, ale to nebylo spojeno s významnými změnami v expresi galektinu-3. Na histologické úrovni MCP jasně snížila proliferaci renálních buněk, ale neovlivnila apoptózu. Později, během fáze zotavení po dvou týdnech, myši ošetřené MCP prokázaly snížený galektin-3 ve spojení se sníženou renální fibrózou, makrofágy, expresí prozánětlivých cytokinů a apoptózou. Bylo prokázáno, že inhibice galektinu-3 pomocí MCP blokuje Aldosteronem (Aldo) indukovanou syntézu kolagenu typu I. Potkani byli léčeni kombinací Aldo-sůl MCP po dobu 3 týdnů. Hypertenzní potkani léčení Aldo vykazovali vaskulární hypertrofii, zánět, fibrózu a zvýšenou aortální expresi Gal-3. Léčba MCP zvrátila všechny výše uvedené účinky.

MCP je potvrzen jako GRAS (obecně považovaný za bezpečný) podle amerického kodexu federálního nařízení 21CFR184.1588.