Wpływ zmodyfikowanej pektyny cytrusowej na kinetykę PSA w biochemicznym nawrocie PC z seryjnymi wzrostami PSA

To badanie wpływu PectaSol-C Modified Citrus Pectin (MCP) z udziałem pacjentów wybranych na podstawie udokumentowanej PC po terapii miejscowej i nawrotu biochemicznego, z liniową progresją co najmniej 3 testów PSA w ciągu co najmniej 3 miesięcy. Po wstępnym badaniu przesiewowym leczenie {4,8 grama (6 kapsułek) trzy razy dziennie z dala od posiłków} będzie kontynuowane przez 6 miesięcy, pod warunkiem, że pacjenci wykazują korzyści i dobrze tolerują terapię. Tolerancja pacjenta na MCP zostanie oceniona poprzez porównanie wyników miesięcznych dzienniczków samooceny z ocenami wyjściowymi.

Rak prostaty jest najczęstszym nowotworem wśród mężczyzn, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry. Jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem u mężczyzn. U około 33% pacjentów z rakiem gruczołu krokowego leczonych terapią pierwotną (operacją lub radioterapią) wystąpi nawrót w postaci biochemicznie nawrotowego raka gruczołu krokowego bez przerzutów (BRPC-M0). U tych pacjentów PSA wzrasta, podczas gdy skany są ujemne pod kątem przerzutów. Ostatnie badania wykazały, że około 40% pacjentów z rakiem prostaty stosuje różne metody medycyny komplementarnej i alternatywnej jako element terapii. Obecnie nie ma standardowego leczenia niewydolności biochemicznej o udowodnionych korzyściach. Pacjentów zachęca się do udziału w badaniach klinicznych, aby pomóc w ustaleniu standardów opieki. Badania wykazały, że u 80% pacjentów z BRPC-M0 poziom PSA wzrasta co najmniej o 25% co 6 miesięcy.

Natywna pektyna jest złożonym błonnikiem rozpuszczalnym w węglowodanach. Wykazano, że błonnik pokarmowy, taki jak pektyna, ma pozytywny wpływ na szerokie spektrum stanów patologicznych. Ich pozytywny wpływ na zdrowie człowieka tłumaczy się działaniem antyoksydacyjnym, hipocholesterolemicznym i przeciwnowotworowym. MCP składa się z krótkich, lekko rozgałęzionych łańcuchów węglowodanowych pochodzących z rozpuszczalnej frakcji albedo skórek owoców cytrusowych, które zostały zmienione poprzez zmniejszenie masy cząsteczkowej i stopnia estryfikacji przy użyciu pH, temperatury i kontrolowanego procesu enzymatycznego. Ta specyficzna modyfikacja jest krytyczna, ponieważ umożliwia wchłanianie MCP do układu krążenia i zapewnia ukierunkowaną bioaktywność w całym organizmie. MCP jest stosunkowo bogata w galaktozę, a zatem antagonizuje białko wiążące galektynę-3, co powoduje zahamowanie agregacji, adhezji i przerzutów komórek nowotworowych. MCP działa jako ligand dla galektyny-3, która odgrywa główną rolę w powstawaniu i progresji nowotworu. Za pomocą kombinacji mikroskopii fluorescencyjnej, cytometrii przepływowej i mikroskopii sił atomowych wykazano, że galaktan pektyny specyficznie wiąże się z rekombinowaną postacią ludzkiej galektyny-3.

MCP wykazał działanie przeciwprzerzutowe na komórki nowotworowe w wielu badaniach in vitro i in vivo. MCP hamuje wzrost guza, angiogenezę i przerzuty, w których pośredniczą węglowodany, poprzez wpływ na funkcję galektyny-3, jak wykazano w badaniu na zwierzętach dotyczącym hamowania przez MCP progresji raka piersi i okrężnicy. Wyniki wykazały 70,2% redukcję wzrostu guza piersi, 66% redukcję angiogenezy piersi i 0% przerzutów z piersi do płuc w porównaniu ze 100% w grupie kontrolnej; 0% przerzutów z okrężnicy do wątroby w porównaniu z 60% w grupie kontrolnej; i 25% przerzutów z okrężnicy do limfy w porównaniu ze 100% w grupie kontrolnej. We wcześniejszych badaniach wykazano, że doustne przyjmowanie MCP działa jako silny inhibitor spontanicznych przerzutów raka prostaty w modelu zwierzęcym, wykazując znaczną 56% redukcję przerzutów do płuc. Ludzkie linie komórkowe raka (zależne od androgenów LNCaP i niezależne od androgenów PC3) oraz mysie linie komórkowe raka prostaty (zależne od androgenów CASP2-1 i niezależne od androgenów CASP1-1) traktowane 1% MCP wykazały następującą cytotoksyczność z powodu indukowanej apoptozy: 52,28% w LNCaP ; 48,16% w PC3; 23,03% w CASP2-1; i 49,01% w CASP1-1,13 Zbadano wpływ MCP na interakcje komórka-komórka i komórka-macierz, w których pośredniczy rozpoznawanie węglowodanów, obserwując adhezję i agregację komórek czerniaka B16-F1 hamowanych przez MCP. Wykazano, że MCP hamuje niezależny od zakotwiczenia wzrost komórek B16-F1. Wyniki te wskazują, że rozpoznawanie węglowodanów przez galektynę-3 na powierzchni komórki bierze udział w interakcji komórka-macierz pozakomórkowa i odgrywa rolę we wzroście niezależnym od zakotwiczenia, jak również w embolizacji komórek nowotworowych in vivo. Modulację kolonizacji płuc przez komórki czerniaka B16-F1 przez MCP zaobserwowano po raz pierwszy w 1992 r., kiedy wstrzyknięcie MCP znacząco zmniejszyło eksperymentalne przerzuty B16-F1 (ponad 90%). Udział galektyny-3 w adhezji komórek MDA-MB-435 do śródbłonka zaobserwowano poprzez skupianie się galektyny-3 na komórkach śródbłonka w miejscach kontaktu z komórkami nowotworowymi, co sugeruje jej potencjalne funkcjonalne znaczenie w terapii przeciwadhezyjnej przerzutów raka. Działanie przeciwprzerzutowe MCP wykazano również w zmniejszeniu przerzutów do wątroby w sposób zależny od dawki. Zastosowanie MCP w połączeniu z lekiem do chemioterapii doksorubicyną wykazało zwiększony efekt cytotoksyczności indukowania szybkiej śmierci komórek w liniach komórkowych raka prostaty DU-145 (niezależnych od androgenów) poprzez apoptozę oraz w LNCaP (zależnych od androgenów) poprzez zatrzymanie cyklu komórkowego (G2 -M aresztowanie). Wyniki te są obiecujące dla zastosowania MCP z doksorubicyną jako adiuwanta do chemioterapii, co może pozwolić na stosowanie niższych dawek leku przeciwnowotworowego przy mniejszej toksyczności. Pilotażowe badanie kliniczne na ludziach z MCP wykazało wydłużenie czasu podwojenia antygenu specyficznego dla prostaty, co jest wskaźnikiem spowolnienia postępu raka prostaty. Badania kliniczne nad MCP wykazały również znaczną poprawę jakości życia i stabilizację choroby u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi.

Oprócz roli terapeutycznej w walce z rakiem, wykazano, że MCP usuwa toksyczne metale z organizmu bez wpływu na niezbędne minerały. W badaniu klinicznym podstawowe poziomy metali ciężkich i niezbędnych minerałów ustalono na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu przed doustnym podaniem MCP. 24-godzinną zbiórkę moczu powtórzono w dniach 1 i 6. Wydalanie ołowiu, rtęci, kadmu i arsenu z moczem znacznie wzrosło, podstawowe minerały nie uległy znaczącej zmianie i nie zgłoszono żadnych skutków ubocznych. W badaniu szpitalnym w Chinach dzieciom z toksycznością ołowiu podano MCP. Ich poziom w surowicy krwi spadł, podczas gdy odpowiedni poziom ołowiu w moczu znacznie wzrósł, bez skutków ubocznych.

MCP ma właściwości immunostymulujące, co wykazano w próbkach ludzkiej krwi, w tym aktywację funkcjonalnych komórek NK przeciwko komórkom białaczkowym K562 w hodowli: nienasycone kwasy oligogalakturonowe wydają się być węglowodanami immunostymulującymi w MCP. Próbki krwi ludzkiej pobrane od zdrowych ochotników inkubowano ze wzrastającymi stężeniami MCP i przeciwciał. Po 24 godzinach mieszaninę krew-przeciwciało poddano lizie i przepuszczono do cytometru przepływowego przy użyciu trójkolorowego protokołu i obliczono % podzbioru aktywowanych komórek T-cytotoksycznych, komórek B i komórek NK oraz % wzrostu w stosunku do nietraktowanej kontroli i zaobserwowano znaczącą aktywację zależną od dawki. Zdolność aktywowanych komórek NK do indukowania śmierci komórek białaczkowych analizowano przez wspólną inkubację limfocytów traktowanych MCP z komórkami białaczkowymi komórek T K562 i określono, że indukowana śmierć komórek białaczkowych jest większa niż 50%.

Wykazano, że MCP działa ochronnie w eksperymentalnej nefropatii z modulacją wczesnej proliferacji i późniejszej ekspresji galektyny-3, apoptozy i zwłóknienia poprzez eksperymentalną modulację galektyny-3 w ostrym uszkodzeniu nerek wywołanym przez kwas foliowy (FA). Myszy wstępnie leczono wodą pitną normalną lub uzupełnioną 1% MCP na tydzień przed wstrzyknięciem FA. Podczas początkowej fazy urazu, wszystkie myszy leczone FA straciły na wadze, podczas gdy ich nerki powiększyły się wtórnie do urazu nerek; te ogólne zmiany były znacznie zmniejszone w grupie MCP, ale nie było to związane ze znaczącymi zmianami w ekspresji galektyny-3. Na poziomie histologicznym MCP wyraźnie zmniejszał proliferację komórek nerkowych, ale nie wpływał na apoptozę. Później, podczas fazy zdrowienia po dwóch tygodniach, myszy leczone MCP wykazywały zmniejszoną galektynę-3 w połączeniu ze zmniejszonym zwłóknieniem nerek, makrofagami, ekspresją prozapalnych cytokin i apoptozą. Wykazano, że hamowanie galektyny-3 przez MCP blokuje syntezę kolagenu typu I indukowaną aldosteronem (Aldo). Szczury traktowano połączonym MCP z solą Aldo przez 3 tygodnie. Szczury z nadciśnieniem, którym podawano Aldo, wykazywały przerost naczyń, zapalenie, zwłóknienie i zwiększoną ekspresję Gal-3 w aorcie. Leczenie MCP odwróciło wszystkie powyższe efekty.

MCP jest potwierdzony jako GRAS (ogólnie uważany za bezpieczny) zgodnie z amerykańskim Kodeksem rozporządzenia federalnego 21CFR184.1588.