Effetto della pectina di agrumi modificata sulla cinetica del PSA nel PC recidivante biochimico con aumenti seriali del PSA

Questo studio sull'effetto di PectaSol-C Modified Citrus Pectin (MCP) con soggetti selezionati sulla base di PC post terapia locale documentata e recidiva biochimica, con progressione lineare di almeno 3 test PSA in almeno 3 mesi. Dopo lo screening iniziale, il trattamento {4,8 grammi (6 capsule) tre volte al giorno lontano dai pasti} continuerà per 6 mesi a condizione che i pazienti mostrino benefici e tollerino bene la terapia. La tollerabilità del paziente di MCP sarà valutata confrontando i risultati dei diari di autovalutazione mensili con le valutazioni di base.

Il cancro alla prostata è il cancro più comune tra gli uomini, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma. È la seconda causa di morte correlata al cancro negli uomini. Circa il 33% dei pazienti con carcinoma prostatico trattati con terapia primaria (chirurgia o radioterapia) si ripresenterà sotto forma di carcinoma prostatico non metastatico con recidiva biochimica (BRPC-M0). In questi pazienti, il PSA è in aumento mentre le scansioni sono negative per le metastasi. Recenti sondaggi hanno dimostrato che circa il 40% dei malati di cancro alla prostata utilizza varie modalità di medicina complementare e alternativa come componente della terapia. Attualmente, non esiste un trattamento standard per il fallimento biochimico con comprovati benefici. I pazienti vengono incoraggiati a iscriversi a studi clinici per aiutare a stabilire standard di cura. Gli studi hanno dimostrato che nell'80% dei pazienti con BRPC-M0, il PSA aumenta di almeno il 25% ogni 6 mesi.

La pectina nativa è una fibra solubile di carboidrati complessi. È stato dimostrato che le fibre alimentari, come la pectina, hanno effetti positivi su un ampio spettro di condizioni patologiche. La loro influenza positiva sulla salute umana è spiegata dai loro effetti antiossidanti, ipocolesterolemici e antitumorali. L'MCP è composto da catene di carboidrati corte, leggermente ramificate, derivate dalla frazione solubile dell'albedo delle bucce degli agrumi, che sono state alterate diminuendo il peso molecolare e il grado di esterificazione mediante pH, temperatura e un processo enzimatico controllato. Questa modifica specifica è fondamentale in quanto consente l'assorbimento di MCP nel sistema circolatorio e garantisce la sua bioattività mirata in tutto il corpo. L'MCP è relativamente ricco di galattosio e quindi antagonizza la proteina legante galectina-3 che si traduce nella soppressione dell'aggregazione, dell'adesione e della metastasi delle cellule tumorali. MCP funge da ligando per la galectina-3, che svolge un ruolo importante nella formazione e nella progressione del tumore. È stato dimostrato utilizzando una combinazione di microscopia a fluorescenza, citometria a flusso e microscopia a forza atomica, che la pectina galattano si lega specificamente alla forma ricombinante della galectina-3 umana.

MCP ha mostrato effetti antimetastatici sulle cellule tumorali in molteplici studi in vitro e in vivo. L'MCP inibisce la crescita tumorale mediata dai carboidrati, l'angiogenesi e le metastasi attraverso gli effetti sulla funzione della galectina-3, come dimostrato in uno studio sugli animali sull'inibizione dell'MCP della progressione del cancro al seno e al colon. I risultati hanno dimostrato una riduzione del 70,2% nella crescita del tumore al seno, una riduzione del 66% nell'angiogenesi mammaria e lo 0% di metastasi da seno a polmone rispetto al 100% nel gruppo di controllo; 0% di metastasi da colon a fegato rispetto al 60% nel gruppo di controllo; e il 25% di metastasi da colon a linfa rispetto al 100% nel gruppo di controllo. In uno studio precedente, l'assunzione orale di MCP aveva dimostrato di agire come un potente inibitore delle metastasi spontanee del carcinoma prostatico in un modello animale, dimostrando una significativa riduzione del 56% delle metastasi polmonari. Linee cellulari di cancro umano (LNCaP androgeno dipendente e PC3 androgeno indipendente) e linee cellulari di cancro alla prostata di topo (CASP2-1 androgeno dipendente e CASP1-1 androgeno indipendente) trattate con 1% MCP hanno mostrato la seguente citotossicità dovuta all'apoptosi indotta: 52,28% in LNCaP ; 48,16% nel PC3; 23,03% nel CASP2-1; e 49,01% in CASP1-1,13 Gli effetti dell'MCP sulle interazioni cellula-cellula e cellula-matrice mediate dal riconoscimento dei carboidrati sono stati studiati osservando l'adesione e l'aggregazione delle cellule di melanoma B16-F1 inibite dall'MCP. È stato dimostrato che MCP inibisce la crescita indipendente dall'ancoraggio delle cellule B16-F1. Questi risultati indicano che il riconoscimento dei carboidrati da parte della superficie cellulare galectina-3 è coinvolto nell'interazione cellula-matrice extracellulare e svolge un ruolo nella crescita indipendente dall'ancoraggio e nell'embolizzazione in vivo delle cellule tumorali. La modulazione della colonizzazione polmonare delle cellule di melanoma B16-F1 da parte di MCP è stata osservata per la prima volta nel 1992 quando l'iniezione di MCP ha ridotto significativamente le metastasi sperimentali B16-F1 (superiori al 90%). La partecipazione della galectina-3 all'adesione delle cellule MDA-MB-435 all'endotelio è stata osservata dal raggruppamento della galectina-3 sulle cellule endoteliali nei siti di contatto con le cellule tumorali, suggerendo il suo potenziale significato funzionale per la terapia anti-adesiva delle metastasi del cancro. L'effetto antimetastatico di MCP è stato anche dimostrato nella riduzione delle metastasi epatiche in modo dose-dipendente. L'uso di MCP in combinazione con il farmaco chemioterapico doxorubicina ha dimostrato un aumento dell'effetto di citotossicità nell'indurre una rapida morte cellulare nelle linee cellulari di cancro alla prostata DU-145 (androgeno indipendente) attraverso l'apoptosi e in LNCaP (androgeno dipendente) attraverso l'arresto del ciclo cellulare (G2 -M arresto). Questi risultati mostrano risultati promettenti per l'uso di MCP con doxorubicina come adiuvante della chemioterapia che può consentire l'uso di un dosaggio inferiore del farmaco antitumorale con minore tossicità. Uno studio pilota clinico sull'uomo con MCP ha mostrato un aumento del tempo di raddoppio dell'antigene prostatico specifico, un indicatore del rallentamento della progressione del cancro alla prostata. La ricerca clinica su MCP ha anche dimostrato un significativo miglioramento della qualità della vita e la stabilizzazione della malattia per i pazienti con tumori solidi avanzati.

Oltre ai suoi ruoli terapeutici contro il cancro, è stato dimostrato che l'MCP rimuove i metalli tossici dal corpo senza intaccare i minerali essenziali. In uno studio clinico, i livelli basali di metalli pesanti e minerali essenziali sono stati stabiliti con la raccolta delle urine delle 24 ore prima della somministrazione orale di MCP. La raccolta delle urine delle 24 ore è stata ripetuta nei giorni 1 e 6. L'escrezione urinaria di piombo, mercurio, cadmio e arsenico è aumentata in modo significativo, i minerali essenziali non sono stati modificati in modo significativo e non sono stati segnalati effetti collaterali. In uno studio ospedaliero in Cina, ai bambini con tossicità da piombo è stato somministrato MCP. I loro livelli sierici nel sangue sono diminuiti mentre i corrispondenti livelli di piombo nelle loro urine sono aumentati in modo significativo, senza effetti collaterali.

L'MCP ha proprietà immunostimolanti come dimostrato nei campioni di sangue umano, compresa l'attivazione di cellule NK funzionali contro le cellule leucemiche K562 in coltura: gli acidi oligogalatturonico insaturi sembrano essere i carboidrati immunostimolatori nell'MCP. I campioni di sangue umano prelevati da volontari sani sono stati incubati con concentrazioni crescenti di MCP e anticorpi. Dopo 24 ore, la miscela sangue-anticorpi è stata lisata e analizzata su un citometro a flusso utilizzando un protocollo a 3 colori e la percentuale di sottoinsieme di cellule citotossiche T attivate, cellule B e cellule NK e l'aumento% rispetto al controllo non trattato è stato calcolato ed è stata osservata una significativa attivazione dipendente dalla dose. La capacità delle cellule NK attivate di indurre la morte cellulare leucemica è stata analizzata co-incubando linfociti trattati con MCP con cellule leucemiche a cellule T K562 e la morte cellulare leucemica indotta è stata determinata essere superiore al 50%.

È stato dimostrato che MCP è protettivo nella nefropatia sperimentale con modulazione della proliferazione precoce e successiva espressione di galectina-3, apoptosi e fibrosi modulando sperimentalmente la galectina-3 nel danno renale acuto indotto da acido folico (FA). I topi sono stati pretrattati con acqua potabile normale o con aggiunta di MCP all'1% una settimana prima dell'iniezione di FA. Durante la fase iniziale della lesione, tutti i topi trattati con FA hanno perso peso mentre i loro reni si sono ingrossati a causa dell'insulto renale; questi cambiamenti grossolani sono stati significativamente ridotti nel gruppo MCP, ma ciò non è stato associato a cambiamenti significativi nell'espressione di galectina-3. A livello istologico, MCP ha chiaramente ridotto la proliferazione delle cellule renali ma non ha influenzato l'apoptosi. Successivamente, durante la fase di recupero a due settimane, i topi trattati con MCP hanno dimostrato una ridotta galectina-3 in associazione con una diminuzione della fibrosi renale, dei macrofagi, dell'espressione di citochine proinfiammatorie e dell'apoptosi. È stato dimostrato che l'inibizione della galectina-3 da parte di MCP blocca la sintesi di collagene di tipo I indotta dall'aldosterone (Aldo). I ratti sono stati trattati con MCP combinato Aldo-sale per 3 settimane. I ratti ipertesi trattati con Aldo presentavano ipertrofia vascolare, infiammazione, fibrosi e aumento dell'espressione di Gal-3 aortico. Il trattamento con MCP ha invertito tutti gli effetti di cui sopra.

MCP è affermato come GRAS (generalmente considerato sicuro) ai sensi del codice del regolamento federale degli Stati Uniti 21CFR184.1588.