Effekt av modifierat citruspektin på PSA-kinetiken i biokemiskt återfall i PC med seriell ökning av PSA

Denna studie om effekten av PectaSol-C Modified Citrus Pectin (MCP) med försökspersoner valda på basis av dokumenterad PC efter lokal terapi och biokemiskt återfall, med linjär progression av minst 3 PSA-tester på minst 3 månader. Efter initial screening kommer behandlingen {4,8 gram (6 kapslar) tre gånger om dagen utanför måltider} att fortsätta i 6 månader förutsatt att patienterna visar nytta och tolererar behandlingen väl. Patienttolerans för MCP kommer att bedömas genom att jämföra resultaten från månatliga självutvärderingsdagböcker med baslinjebedömningar.

Prostatacancer är den vanligaste cancerformen bland män, förutom hudcancer som inte är melanom. Det är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död hos män. Cirka 33 % av prostatacancerpatienter som behandlas med primär terapi (kirurgi eller strålning) kommer att återkomma i form av icke-metastaserande biokemiskt recidiverande prostatacancer (BRPC-M0). Hos dessa patienter ökar PSA medan skanningar är negativa för metastaser. Nyligen genomförda undersökningar visade att cirka 40 % av prostatacancerpatienterna använder olika komplementära och alternativa medicinmetoder som en del av behandlingen. För närvarande finns det ingen standardbehandling för biokemiskt misslyckande med bevisade fördelar. Patienter uppmuntras att registrera sig i kliniska prövningar för att hjälpa till att fastställa vårdstandarder. Studier har visat att hos 80 % av patienterna med BRPC-M0 kommer PSA att öka med minst 25 % var sjätte månad.

Native pektin är en komplex kolhydratlöslig fiber. Kostfibrer, som pektin, har visat sig ha positiva effekter på ett brett spektrum av patologiska tillstånd. Deras positiva inverkan på människors hälsa förklaras av deras antioxidativa, hypokolesterolemiska och anticancereffekter. MCP är sammansatt av korta, lätt förgrenade kolhydratkedjor som härrör från den lösliga albedofraktionen av citrusfruktskal, som har förändrats genom att minska molekylvikten och förestringsgraden med hjälp av pH, temperatur och en kontrollerad enzymatisk process. Denna specifika modifiering är kritisk eftersom den möjliggör absorption av MCP i cirkulationssystemet och säkerställer dess riktade bioaktivitet i hela kroppen. MCP är relativt rikt på galaktos och motverkar således det bindande proteinet galectin-3 vilket resulterar i undertryckande av cancercellaggregation, adhesion och metastasering. MCP fungerar som en ligand för galectin-3, som spelar en stor roll i tumörbildning och progression. Det har visats med en kombination av fluorescensmikroskopi, flödescytometri och atomkraftsmikroskopi, att pektingalaktan specifikt binder till den rekombinanta formen av humant galectin-3.

MCP visade antimetastaserande effekter på cancerceller i flera in vitro- och in vivo-studier. MCP hämmar kolhydratmedierad tumörtillväxt, angiogenes och metastasering via effekter på galectin-3-funktionen, vilket visades i en djurstudie på MCP:s hämning av bröst- och koloncancerprogression. Resultaten visade en 70,2 % minskning i brösttumörtillväxt, en 66 % minskning av bröstangiogenes och 0 % bröst till lungmetastas jämfört med 100 % i kontrollgruppen; 0 % kolon till levermetastaser jämfört med 60 % i kontrollgruppen; och 25 % kolon till lymfmetastaser jämfört med 100 % i kontrollgruppen. I en tidigare studie hade oralt intag av MCP visat sig fungera som en potent hämmare av spontan prostatakarcinommetastas i en djurmodell, vilket visade en signifikant 56% minskning av lungmetastaser. Humana cancercellinjer (LNCaP androgenberoende & PC3 androgenoberoende) och musprostatacancercellinjer (CASP2-1 androgenberoende och CASP1-1 androgenoberoende) behandlade med 1% MCP visade följande cytotoxicitet på grund av inducerad apoptos: 52,28% i LNCaP ; 48,16% i PC3; 23,03 % i CASP2-1; och 49,01 % i CASP1-1,13 Effekterna av MCP på cell-cell- och cell-matris-interaktioner medierade av kolhydratigenkänning undersöktes genom att titta på MCP-hämmade B16-F1-melanomcellers adhesion och aggregering. MCP visade sig hämma förankringsoberoende tillväxt av B16-F1-celler. Dessa resultat indikerar att kolhydratigenkänning av cellytegalektin-3 är involverad i cell-extracellulär matrixinteraktion och spelar en roll i förankringsoberoende tillväxt såväl som in vivo-embolisering av tumörceller. Moduleringen av lungkoloniseringen av B16-F1 melanomceller med MCP observerades första gången 1992 när injektion av MCP signifikant minskade B16-F1 experimentell metastasering (mer än 90%). Galektin-3-deltagande i vidhäftningen av MDA-MB-435-cellerna till endotelet observerades genom klustring av galectin-3 på endotelceller vid kontaktställena med tumörceller, vilket tyder på dess potentiella funktionella betydelse för anti-adhesiv terapi av cancermetastaser. Den antimetastatiska effekten av MCP har också visats i minskad levermetastasering på ett dosberoende sätt. Användningen av MCP i kombination med kemoterapiläkemedlet doxorubicin har visat en ökad cytotoxicitetseffekt genom att inducera snabb celldöd i prostatacancercellinjer DU-145 (androgenoberoende) genom apoptos och i LNCaP (androgenberoende) genom cellcykelstopp (G2) -M arrestering). Dessa resultat visar lovande för användningen av MCP med doxorubicin som adjuvans till kemoterapi, vilket kan möjliggöra lägre dos av cancerläkemedlet som kan användas med mindre toxicitet. En human klinisk pilotstudie med MCP visade en ökning av prostataspecifik antigenfördubblingstid, en markör för att bromsa utvecklingen av prostatacancer. Klinisk forskning på MCP visade också en betydande förbättring av livskvalitet och stabilisering av sjukdom för patienter med avancerade solida tumörer.

Förutom sina terapeutiska roller mot cancer har MCP visat sig ta bort giftiga metaller från kroppen utan att påverka viktiga mineraler. I en klinisk studie fastställdes baslinjenivåer av tungmetaller och essentiella mineraler med 24-timmars urinuppsamling före oral administrering av MCP. 24-timmars urininsamling upprepades dag 1 och 6. Urinutsöndringen av bly, kvicksilver, kadmium och arsenik ökade signifikant, essentiella mineraler förändrades inte signifikant och inga biverkningar rapporterades. I en sjukhusstudie i Kina gavs barn med blytoxicitet MCP. Deras blodserumnivåer sjönk medan motsvarande blynivåer i urinen ökade markant, utan biverkningar.

MCP har immunstimulerande egenskaper som visas i humana blodprover, inklusive aktivering av funktionella NK-celler mot K562 leukemiceller i kultur: Omättade oligogalakturonsyror verkar vara de immunstimulerande kolhydraterna i MCP. Humana blodprover som samlats in från friska frivilliga inkuberades med ökande koncentrationer av MCP och antikroppar. Efter 24 timmar lyserades blod-antikroppsblandningen och kördes på en flödescytometer med användning av ett 3-färgsprotokoll och % av aktiverade T-cytotoxiska celler, B-celler och NK-celler, och % ökning jämfört med obehandlad kontroll beräknad och en signifikant dosberoende aktivering sågs. Förmågan hos de aktiverade NK-cellerna att inducera leukemicelldöd analyserades genom att saminkubera MCP-behandlade lymfocyter med K562 T-cellsleukemiceller och inducerad leukemicelldöd bestämdes vara större än 50 %.

MCP har visats vara skyddande vid experimentell nefropati med modulering av tidig proliferation och senare galectin-3-uttryck, apoptos och fibros genom att experimentellt modulera galectin-3 i folsyra (FA)-inducerad akut njurskada. Möss förbehandlades med normalt eller 1 % MCP-supplerat dricksvatten en vecka före FA-injektion. Under den initiala skadefasen gick alla FA-behandlade möss ner i vikt medan deras njurar förstorades sekundärt till den renala skadan; dessa grova förändringar minskade signifikant i MCP-gruppen men detta var inte associerat med signifikanta förändringar i galectin-3-uttryck. På histologisk nivå minskade MCP tydligt njurcellsproliferation men påverkade inte apoptos. Senare, under återhämtningsfasen vid två veckor, visade MCP-behandlade möss minskat galectin-3 i samband med minskad njurfibros, makrofager, proinflammatoriskt cytokinuttryck och apoptos. Galektin-3-hämning av MCP visades blockera Aldosteron (Aldo)-inducerad kollagen typ I-syntes. Råttor behandlades med Aldo-salt kombinerat MCP under 3 veckor. Hypertensiva Aldo-behandlade råttor uppvisade vaskulär hypertrofi, inflammation, fibros och ökat uttryck av aorta Gal-3. MCP-behandling vände alla ovanstående effekter.

MCP bekräftas som GRAS (allmänt betraktad som säker) enligt US Code of Federal Regulation 21CFR184.1588.