Wirkung von modifiziertem Zitruspektin auf die PSA-Kinetik bei biochemischem PC-Rückfall mit seriellem PSA-Anstieg

Diese Studie über die Wirkung von PectaSol-C Modified Citruspektin (MCP) mit Probanden, die auf der Grundlage einer dokumentierten PC-Post-Lokaltherapie und eines biochemischen Rückfalls ausgewählt wurden, mit linearer Progression von mindestens 3 PSA-Tests in mindestens 3 Monaten. Nach dem anfänglichen Screening wird die Behandlung {4,8 Gramm (6 Kapseln) dreimal täglich außerhalb der Mahlzeiten} für 6 Monate fortgesetzt, vorausgesetzt, die Patienten zeigen einen Nutzen und vertragen die Therapie gut. Die Patientenverträglichkeit von MCP wird beurteilt, indem die Ergebnisse der monatlichen Selbsteinschätzungstagebücher mit Ausgangsbeurteilungen verglichen werden.

Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart bei Männern, mit Ausnahme von hellem Hautkrebs. Es ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Etwa 33 % der Patienten mit Prostatakrebs, die mit einer Primärtherapie (Operation oder Bestrahlung) behandelt werden, werden in Form von nicht metastasiertem, biochemisch rezidiviertem Prostatakrebs (BRPC-M0) erneut auftreten. Bei diesen Patienten steigt der PSA-Wert an, während Scans für Metastasen negativ sind. Jüngste Umfragen haben gezeigt, dass etwa 40 % der Prostatakrebspatienten verschiedene komplementäre und alternative medizinische Modalitäten als Bestandteil der Therapie verwenden. Derzeit gibt es keine Standardbehandlung für biochemisches Versagen mit nachgewiesenen Vorteilen. Patienten werden ermutigt, sich für klinische Studien anzumelden, um bei der Festlegung von Versorgungsstandards zu helfen. Studien haben gezeigt, dass bei 80 % der Patienten mit BRPC-M0 der PSA-Wert alle 6 Monate um mindestens 25 % ansteigt.

Natives Pektin ist ein komplexer kohlenhydratlöslicher Ballaststoff. Ballaststoffe wie Pektin haben nachweislich positive Auswirkungen auf ein breites Spektrum pathologischer Zustände. Ihr positiver Einfluss auf die menschliche Gesundheit erklärt sich aus ihrer antioxidativen, hypocholesterinämischen und krebshemmenden Wirkung. MCP besteht aus kurzen, leicht verzweigten Kohlenhydratketten, die aus der löslichen Albedo-Fraktion von Zitrusfruchtschalen stammen, die durch Verringerung des Molekulargewichts und des Veresterungsgrades unter Verwendung von pH-Wert, Temperatur und einem kontrollierten enzymatischen Prozess verändert wurden. Diese spezifische Modifikation ist entscheidend, da sie die Aufnahme von MCP in das Kreislaufsystem ermöglicht und seine gezielte Bioaktivität im ganzen Körper sicherstellt. MCP ist relativ reich an Galactose und antagonisiert somit das Bindungsprotein Galectin-3, was zu einer Unterdrückung der Aggregation, Adhäsion und Metastasierung von Krebszellen führt. MCP fungiert als Ligand für Galectin-3, das eine wichtige Rolle bei der Tumorbildung und -progression spielt. Unter Verwendung einer Kombination aus Fluoreszenzmikroskopie, Durchflusszytometrie und Rasterkraftmikroskopie wurde gezeigt, dass Pektin Galactan spezifisch an die rekombinante Form von menschlichem Galectin-3 bindet.

MCP zeigte in mehreren In-vitro- und In-vivo-Studien antimetastatische Wirkungen auf Krebszellen. MCP hemmt kohlenhydratvermitteltes Tumorwachstum, Angiogenese und Metastasierung über Wirkungen auf die Galectin-3-Funktion, wie in einer Tierstudie zur Hemmung des Fortschreitens von Brust- und Dickdarmkrebs durch MCP gezeigt wurde. Die Ergebnisse zeigten eine 70,2 %ige Verringerung des Brusttumorwachstums, eine 66 %ige Verringerung der Brustangiogenese und 0 % Brust-Lungen-Metastasen im Vergleich zu 100 % in der Kontrollgruppe; 0 % Dickdarm-zu-Leber-Metastasierung im Vergleich zu 60 % in der Kontrollgruppe; und 25 % Colon-Lymph-Metastasierung im Vergleich zu 100 % in der Kontrollgruppe. In einer früheren Studie wurde gezeigt, dass die orale Einnahme von MCP in einem Tiermodell als potenter Inhibitor der spontanen Metastasierung von Prostatakarzinomen wirkt, was eine signifikante Verringerung von Lungenmetastasen um 56 % zeigte. Menschliche Krebszelllinien (LNCaP androgenabhängig und PC3 androgenunabhängig) und Maus-Prostatakrebszelllinien (CASP2-1 androgenabhängig und CASP1-1 androgenunabhängig), die mit 1 % MCP behandelt wurden, zeigten die folgende Zytotoxizität aufgrund induzierter Apoptose: 52,28 % in LNCaP ; 48,16 % in PC3; 23,03 % in CASP2-1; und 49,01 % in CASP1-1.13 Die Auswirkungen von MCP auf die durch Kohlenhydraterkennung vermittelten Zell-Zell- und Zell-Matrix-Wechselwirkungen wurden untersucht, indem die Adhäsion und Aggregation von MCP-inhibierten B16-F1-Melanomzellen untersucht wurde. Es wurde gezeigt, dass MCP das verankerungsunabhängige Wachstum von B16-F1-Zellen hemmt. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Kohlenhydraterkennung durch Galectin-3 auf der Zelloberfläche an der Wechselwirkung zwischen Zelle und extrazellulärer Matrix beteiligt ist und eine Rolle beim verankerungsunabhängigen Wachstum sowie der in vivo-Embolisation von Tumorzellen spielt. Die Modulation der Lungenbesiedelung von B16-F1-Melanomzellen durch MCP wurde erstmals 1992 beobachtet, als die Injektion von MCP die experimentelle B16-F1-Metastasierung signifikant verringerte (mehr als 90 %). Die Beteiligung von Galectin-3 an der Adhäsion der MDA-MB-435-Zellen an das Endothel wurde durch die Clusterbildung von Galectin-3 auf Endothelzellen an den Kontaktstellen mit Tumorzellen beobachtet, was auf seine potenzielle funktionelle Bedeutung für die antiadhäsive Therapie hindeutet von Krebsmetastasen. Die antimetastatische Wirkung von MCP wurde auch bei reduzierter Lebermetastasierung in dosisabhängiger Weise gezeigt. Die Verwendung von MCP in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Doxorubicin hat eine erhöhte zytotoxische Wirkung der Induktion eines schnellen Zelltods in Prostatakrebszelllinien DU-145 (Androgen-unabhängig) durch Apoptose und in LNCaP (Androgen-abhängig) durch Zellzyklusarrest (G2 -M Festnahme). Diese Ergebnisse sind vielversprechend für die Verwendung von MCP mit Doxorubicin als Adjuvans zur Chemotherapie, was die Verwendung einer niedrigeren Dosierung des Krebsmedikaments mit geringerer Toxizität ermöglichen kann. Eine klinische Pilotstudie am Menschen mit MCP zeigte eine Zunahme der Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens, ein Marker für die Verlangsamung des Fortschreitens von Prostatakrebs. Die klinische Forschung zu MCP zeigte auch eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität und Stabilisierung der Krankheit bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Zusätzlich zu seiner therapeutischen Rolle gegen Krebs hat sich gezeigt, dass MCP toxische Metalle aus dem Körper entfernt, ohne essentielle Mineralien zu beeinträchtigen. In einer klinischen Studie wurden die Ausgangswerte von Schwermetallen und essentiellen Mineralstoffen durch Sammeln von 24-Stunden-Urin vor der oralen Verabreichung von MCP ermittelt. Die 24-Stunden-Urinsammlung wurde an den Tagen 1 und 6 wiederholt. Die Urinausscheidung von Blei, Quecksilber, Cadmium und Arsen nahm signifikant zu, essentielle Mineralstoffe wurden nicht signifikant verändert und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet. In einer Krankenhausstudie in China wurde Kindern mit Bleitoxizität MCP verabreicht. Ihre Blutserumspiegel gingen zurück, während die entsprechenden Bleispiegel in ihrem Urin ohne Nebenwirkungen signifikant anstiegen.

MCP hat immunstimulierende Eigenschaften, wie in menschlichen Blutproben gezeigt wurde, einschließlich der Aktivierung funktioneller NK-Zellen gegen K562-Leukämiezellen in Kultur: Ungesättigte Oligogalacturonsäuren scheinen die immunstimulierenden Kohlenhydrate in MCP zu sein. Von gesunden Freiwilligen gesammelte menschliche Blutproben wurden mit steigenden Konzentrationen von MCP und Antikörpern inkubiert. Nach 24 Stunden wurde die Blut-Antikörper-Mischung lysiert und auf einem Durchflusszytometer unter Verwendung eines 3-Farben-Protokolls laufen gelassen und der Prozentsatz der aktivierten T-zytotoxischen Zelluntergruppe, B-Zellen und NK-Zellen und der prozentuale Anstieg gegenüber der unbehandelten Kontrolle berechnet und eine signifikante dosisabhängige Aktivierung wurde beobachtet. Die Fähigkeit der aktivierten NK-Zellen, Leukämie-Zelltod zu induzieren, wurde durch Co-Inkubation von MCP-behandelten Lymphozyten mit K562-T-Zell-Leukämiezellen analysiert, und es wurde festgestellt, dass der induzierte Leukämie-Zelltod größer als 50 % war.

Es wurde gezeigt, dass MCP bei experimenteller Nephropathie mit Modulation der frühen Proliferation und späteren Galectin-3-Expression, Apoptose und Fibrose durch experimentelle Modulation von Galectin-3 bei Folsäure (FA)-induzierter akuter Nierenschädigung schützt. Die Mäuse wurden eine Woche vor der FA-Injektion mit normalem oder mit 1 % MCP ergänztem Trinkwasser vorbehandelt. Während der anfänglichen Verletzungsphase verloren alle mit FA behandelten Mäuse an Gewicht, während sich ihre Nieren infolge der Niereninsuffizienz vergrößerten; diese groben Veränderungen waren in der MCP-Gruppe signifikant verringert, aber dies war nicht mit signifikanten Veränderungen in der Galectin-3-Expression verbunden. Auf histologischer Ebene reduzierte MCP eindeutig die Nierenzellproliferation, beeinflusste aber nicht die Apoptose. Später, während der Erholungsphase nach zwei Wochen, zeigten MCP-behandelte Mäuse reduziertes Galectin-3 in Verbindung mit verringerter Nierenfibrose, Makrophagen, proinflammatorischer Zytokinexpression und Apoptose. Es wurde gezeigt, dass die Hemmung von Galectin-3 durch MCP die durch Aldosteron (Aldo) induzierte Kollagen-Typ-I-Synthese blockiert. Ratten wurden 3 Wochen lang mit Aldo-Salz-kombiniertem MCP behandelt. Hypertensive Aldo-behandelte Ratten zeigten vaskuläre Hypertrophie, Entzündung, Fibrose und erhöhte Gal-3-Expression in der Aorta. Die MCP-Behandlung kehrte alle oben genannten Wirkungen um.

MCP ist gemäß dem US-amerikanischen Code of Federal Regulation 21CFR184.1588 als GRAS (allgemein als sicher angesehen) bestätigt.