Modifioidun sitruspektiinin vaikutus PSA-kinetiikkaan biokemiallisessa uusiutuneessa PC:ssä PSA:n sarjan nousun kanssa

Tämä tutkimus koski PectaSol-C:n modifioidun sitruspektiinin (MCP) vaikutusta henkilöillä, jotka on valittu paikallishoidon jälkeisen dokumentoidun PC:n ja biokemiallisen relapsin perusteella, jossa lineaarinen eteneminen on vähintään 3 PSA-testiä vähintään 3 kuukauden aikana. Alkuseulonnan jälkeen hoitoa {4,8 grammaa (6 kapselia) kolme kertaa päivässä aterioiden ulkopuolella} jatketaan 6 kuukauden ajan edellyttäen, että potilaat ovat hyötyneet ja sietävät hoidon hyvin. Potilaan MCP:n siedettävyyttä arvioidaan vertaamalla kuukausittaisten itsearviointipäiväkirjojen tuloksia lähtötilanteen arviointeihin.

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä. Se on miesten toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy. Noin 33 % eturauhassyöpäpotilaista, joita hoidetaan ensisijaisella hoidolla (leikkauksella tai säteilyllä), uusiutuu ei-etastaattisen biokemiallisesti uusiutuneen eturauhassyövän (BRPC-M0) muodossa. Näillä potilailla PSA nousee, kun taas skannaukset ovat negatiivisia etäpesäkkeiden suhteen. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että noin 40 % eturauhassyöpäpotilaista käyttää erilaisia ​​täydentäviä ja vaihtoehtoisia lääketieteen menetelmiä osana hoitoa. Tällä hetkellä ei ole olemassa tavanomaista hoitoa biokemialliseen epäonnistumiseen, jonka hyödyt on todistettu. Potilaita rohkaistaan ​​ilmoittautumaan kliinisiin tutkimuksiin hoidon standardien luomiseksi. Tutkimukset ovat osoittaneet, että 80 %:lla potilaista, joilla on BRPC-M0, PSA nousee vähintään 25 % kuuden kuukauden välein.

Natiivi pektiini on monimutkainen hiilihydraattiliukoinen kuitu. Ravintokuiduilla, kuten pektiinillä, on osoitettu olevan positiivisia vaikutuksia monenlaisiin patologisiin tiloihin. Niiden myönteinen vaikutus ihmisten terveyteen selittyy niiden antioksidanttisilla, hypokolesteroleemisilla ja syöpää ehkäisevillä vaikutuksilla. MCP koostuu lyhyistä, hieman haarautuneista hiilihydraattiketjuista, jotka ovat peräisin sitrushedelmien kuorien liukoisesta albedofraktiosta ja joita on muutettu vähentämällä molekyylipainoa ja esteröitymisastetta pH:n, lämpötilan ja kontrolloidun entsymaattisen prosessin avulla. Tämä erityinen modifikaatio on kriittinen, koska se mahdollistaa MCP:n imeytymisen verenkiertoelimistöön ja varmistaa sen kohdistetun bioaktiivisuuden koko kehossa. MCP on suhteellisen runsaasti galaktoosia ja siten antagonisoi sitovaa proteiinia galektiini-3:a, mikä johtaa syöpäsolujen aggregaation, adheesion ja etäpesäkkeiden suppressioon. MCP toimii ligandina galektiini-3:lle, jolla on tärkeä rooli kasvaimen muodostumisessa ja etenemisessä. Fluoresenssimikroskopian, virtaussytometrian ja atomivoimamikroskopian yhdistelmää käyttämällä on osoitettu, että pektiinigalaktaani sitoutuu spesifisesti ihmisen galektiini-3:n rekombinanttimuotoon.

MCP osoitti etäpesäkkeitä estäviä vaikutuksia syöpäsoluihin useissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa. MCP estää hiilihydraattivälitteistä kasvaimen kasvua, angiogeneesiä ja etäpesäkkeitä vaikuttamalla galektiini-3:n toimintaan, kuten osoitettiin eläintutkimuksessa, joka koski MCP:n rinta- ja paksusuolensyövän etenemisen estoa. Tulokset osoittivat 70,2 %:n alenemisen rintakasvaimen kasvussa, 66 %:n laskun rintojen angiogeneesissä ja 0 %:lla rinnasta keuhkoihin etäpesäkkeitä verrattuna 100 %:iin kontrolliryhmässä; 0 % paksusuolen ja maksan etäpesäkkeitä verrattuna 60 %:iin kontrolliryhmässä; ja 25 % paksusuolen ja imusuon välistä etäpesäkettä verrattuna 100 %:iin kontrolliryhmässä. Aiemmassa tutkimuksessa MCP:n suun kautta ottaminen oli osoitettu toimivan spontaanin eturauhassyövän etäpesäkkeiden tehokkaana estäjänä eläinmallissa, mikä osoitti merkittävän 56 %:n vähenemisen keuhkojen etäpesäkkeissä. Ihmisen syöpäsolulinjat (LNCaP androgeeniriippuvaiset & PC3 androgeenista riippumattomat) ja hiiren eturauhassyöpäsolulinjat (CASP2-1 androgeeniriippuvaiset ja CASP1-1 androgeenista riippumattomat), joita käsiteltiin 1 % MCP:llä, osoittivat seuraavan sytotoksisuuden johtuen indusoidusta apoptoosista: 52,28 % LNCaP:ssä ; 48,16 % PC3:ssa; 23,03 % CASP2-1:ssä; ja 49,01 % CASP1-1,13:ssa MCP:n vaikutuksia solu-solu- ja solu-matriisi-vuorovaikutuksiin, joita välittyy hiilihydraattien tunnistaminen, tutkittiin tarkastelemalla MCP:n estämien B16-F1-melanoomasolujen adheesiota ja aggregaatiota. MCP:n osoitettiin estävän B16-F1-solujen kiinnityspaikasta riippumatonta kasvua. Nämä tulokset osoittavat, että solun pinnan galektiini-3:n suorittama hiilihydraattien tunnistus on osallisena solun ja solunulkoisen matriisin vuorovaikutuksessa ja sillä on rooli kiinnityspaikasta riippumattomassa kasvussa sekä kasvainsolujen in vivo -embolisaatiossa. B16-F1-melanoomasolujen keuhkojen kolonisaation modulaatio MCP:llä havaittiin ensimmäisen kerran vuonna 1992, jolloin MCP:n injektio vähensi merkittävästi B16-F1-kokeellista etäpesäkkeitä (yli 90 %). Galektiini-3:n osallistuminen MDA-MB-435-solujen kiinnittymiseen endoteeliin havaittiin klusteroimalla galektiini-3 endoteelisoluihin kohdissa, jotka olivat kosketuksissa kasvainsolujen kanssa, mikä viittaa sen mahdolliseen toiminnalliseen merkitykseen antiadhesiivisessa hoidossa. syövän etäpesäkkeistä. MCP:n etäpesäkkeitä estävän vaikutuksen on osoitettu myös pienentyneenä maksametastaaseina annoksesta riippuvalla tavalla. MCP:n käyttö yhdessä kemoterapialääkkeen doksorubisiinin kanssa on osoittanut lisääntyneen sytotoksisen vaikutuksen indusoimalla nopeaa solukuolemaa eturauhassyöpäsolulinjoissa DU-145 (androgeenista riippumaton) apoptoosin kautta ja LNCaP:ssä (androgeeniriippuvainen) solusyklin pysähtymisen kautta (G2). -M pidätys). Nämä tulokset osoittavat lupaavuuden MCP:n käytölle doksorubisiinin kanssa kemoterapian adjuvanttina, mikä voi mahdollistaa pienemmän syöpälääkeannoksen käytön pienemmällä toksisuudella. Ihmisillä tehty kliininen pilottikoe MCP:llä osoitti eturauhasspesifisen antigeenin kaksinkertaistumisajan pidentymisen, mikä on eturauhassyövän etenemisen hidastumisen merkki. MCP:n kliininen tutkimus osoitti myös merkittävän elämänlaadun paranemisen ja sairauden vakautumisen potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain.

Sen lisäksi, että sen terapeuttinen rooli syöpää vastaan, MCP:n on osoitettu poistavan myrkyllisiä metalleja kehosta vaikuttamatta välttämättömiin mineraaleihin. Kliinisessä tutkimuksessa raskasmetallien ja välttämättömien mineraalien perustasot määritettiin 24 tunnin virtsankeräyksellä ennen MCP:n oraalista antoa. 24 tunnin virtsankeruu toistettiin päivinä 1 ja 6. Lyijyn, elohopean, kadmiumin ja arseenin erittyminen virtsaan lisääntyi merkittävästi, välttämättömät mineraalit eivät muuttuneet merkittävästi eikä sivuvaikutuksia raportoitu. Kiinassa tehdyssä sairaalatutkimuksessa lyijymyrkyllisille lapsille annettiin MCP:tä. Heidän veren seerumipitoisuutensa laskivat, kun taas vastaavat lyijypitoisuudet virtsassa nousivat merkittävästi ilman sivuvaikutuksia.

MCP:llä on immunostimulatorisia ominaisuuksia, kuten on osoitettu ihmisen verinäytteissä, mukaan lukien toiminnallisten NK-solujen aktivointi K562-leukeemisia soluja vastaan ​​viljelmässä: Tyydyttymättömät oligogalakturonihapot näyttävät olevan immunostimulatorisia hiilihydraatteja MCP:ssä. Terveiltä vapaaehtoisilta kerättyjä ihmisen verinäytteitä inkuboitiin kasvavilla MCP- ja vasta-ainepitoisuuksilla. 24 tunnin kuluttua veri-vasta-aineseos hajotettiin ja ajettiin virtaussytometrillä käyttäen 3-väriprotokollaa ja aktivoituneiden T-sytotoksisten solujen alajoukon, B-solujen ja NK-solujen prosenttiosuus ja prosentuaalinen kasvu käsittelemättömään kontrolliin verrattuna laskettu. ja havaittiin merkittävä annosriippuvainen aktivaatio. Aktivoitujen NK-solujen kyky indusoida leukemiasolukuolemaa analysoitiin inkuboimalla MCP-käsiteltyjä lymfosyyttejä yhdessä K562-T-soluleukemiasolujen kanssa ja indusoituneen leukemiasolukuoleman määritettiin olevan yli 50 %.

MCP:n on osoitettu suojaavan kokeellisessa nefropatiassa moduloimalla varhaista proliferaatiota ja myöhemmin galektiini-3:n ilmentymistä, apoptoosia ja fibroosia moduloimalla kokeellisesti galektiini-3:a foolihapon (FA) aiheuttamassa akuutissa munuaisvauriossa. Hiiret esikäsiteltiin normaalilla tai 1 % MCP:llä täydennetyllä juomavedellä viikkoa ennen FA-injektiota. Alkuvauriovaiheen aikana kaikki FA:lla hoidetut hiiret laihtuivat, kun taas niiden munuaiset suurenivat toissijaisesti munuaisvaurion seurauksena; nämä karkeat muutokset vähenivät merkittävästi MCP-ryhmässä, mutta tämä ei liittynyt merkittäviin muutoksiin galektiini-3:n ilmentymisessä. Histologisella tasolla MCP selvästi vähensi munuaissolujen lisääntymistä, mutta ei vaikuttanut apoptoosiin. Myöhemmin, kahden viikon toipumisvaiheen aikana, MCP-käsitellyillä hiirillä oli vähentynyt galektiini-3 yhdessä munuaisfibroosin, makrofagien, tulehdusta edistävän sytokiinin ilmentymisen ja apoptoosin vähenemisen kanssa. MCP:n aiheuttaman galektiini-3:n eston osoitettiin estävän aldosteronin (Aldo) indusoiman kollageenityypin I synteesiä. Rottia käsiteltiin Aldo-suolayhdistetyllä MCP:llä 3 viikon ajan. Hypertensiivisillä Aldo-käsitellyillä rotilla esiintyi verisuonten liikakasvua, tulehdusta, fibroosia ja lisääntynyttä aortan Gal-3-ekspressiota. MCP-hoito kumosi kaikki edellä mainitut vaikutukset.

MCP on vahvistettu GRAS:ksi (jota pidetään yleisesti turvallisena) Yhdysvaltain liittovaltion säännöstön 21CFR184.1588 mukaisesti.