Effect van gemodificeerde citruspectine op PSA-kinetiek in biochemische recidiverende pc met seriële verhogingen van PSA

Deze studie naar het effect van PectaSol-C Modified Citrus Pectin (MCP) met proefpersonen geselecteerd op basis van gedocumenteerde pc na lokale therapie en biochemische terugval, met lineaire progressie van ten minste 3 PSA-testen in ten minste 3 maanden. Na de eerste screening zal de behandeling {4,8 gram (6 capsules) driemaal daags zonder maaltijden} gedurende 6 maanden worden voortgezet, op voorwaarde dat de patiënten er baat bij hebben en de therapie goed verdragen. De verdraagbaarheid van MCP door de patiënt zal worden beoordeeld door de resultaten van maandelijkse zelfbeoordelingsdagboeken te vergelijken met basisbeoordelingen.

Prostaatkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij mannen, behalve niet-melanome huidkanker. Het is de tweede belangrijkste doodsoorzaak bij mannen door kanker. Ongeveer 33% van de prostaatkankerpatiënten die worden behandeld met primaire therapie (chirurgie of bestraling) zal terugkeren in de vorm van niet-gemetastaseerde biochemisch recidiverende prostaatkanker (BRPC-M0). Bij deze patiënten stijgt PSA terwijl scans negatief zijn voor metastase. Recente enquêtes hebben aangetoond dat ongeveer 40% van de prostaatkankerpatiënten verschillende aanvullende en alternatieve geneeswijzen gebruiken als onderdeel van de therapie. Momenteel is er geen standaardbehandeling voor biochemisch falen met bewezen voordelen. Patiënten worden aangemoedigd om deel te nemen aan klinische onderzoeken om zorgstandaarden te helpen vaststellen. Studies hebben aangetoond dat bij 80% van de patiënten met BRPC-M0 de PSA elke 6 maanden met minstens 25% zal stijgen.

Native pectine is een complexe koolhydraatoplosbare vezel. Van voedingsvezels, zoals pectine, is aangetoond dat ze positieve effecten hebben op een breed spectrum van pathologische aandoeningen. Hun positieve invloed op de menselijke gezondheid wordt verklaard door hun antioxidatieve, hypocholesterolemische en kankerbestrijdende effecten. MCP is samengesteld uit korte, licht vertakte koolhydraatketens die zijn afgeleid van de oplosbare albedofractie van citrusvruchtenschillen, die zijn veranderd door het molecuulgewicht en de mate van verestering te verlagen met behulp van pH, temperatuur en een gecontroleerd enzymatisch proces. Deze specifieke wijziging is van cruciaal belang omdat het de opname van MCP in de bloedsomloop mogelijk maakt en de gerichte bioactiviteit door het hele lichaam verzekert. MCP is relatief rijk aan galactose en antagoneert dus het bindende eiwit galectine-3, wat resulteert in onderdrukking van aggregatie, adhesie en metastase van kankercellen. MCP fungeert als een ligand voor galectine-3, dat een belangrijke rol speelt bij de vorming en progressie van tumoren. Met behulp van een combinatie van fluorescentiemicroscopie, flowcytometrie en atoomkrachtmicroscopie is aangetoond dat pectine galactan zich specifiek bindt aan de recombinante vorm van menselijk galectine-3.

MCP toonde anti-metastatische effecten op kankercellen in meerdere in vitro en in vivo studies. MCP remt door koolhydraten gemedieerde tumorgroei, angiogenese en metastase via effecten op de galectine-3-functie, zoals aangetoond in een dierstudie naar MCP's remming van de progressie van borst- en darmkanker. De resultaten toonden een afname van 70,2% in borsttumorgroei, een afname van 66% in borstangiogenese en 0% borst-naar-longmetastase vergeleken met 100% in de controlegroep; 0% dikke darm naar levermetastasen vergeleken met 60% in de controlegroep; en 25% dikke darm tot lymfemetastasen in vergelijking met 100% in de controlegroep. In een eerder onderzoek was aangetoond dat orale inname van MCP werkt als een krachtige remmer van spontane prostaatcarcinoommetastasen in een diermodel, wat een significante vermindering van 56% in longmetastasen aantoont. Menselijke kankercellijnen (LNCaP androgeenafhankelijk & PC3 androgeenonafhankelijk) en muizenprostaatkankercellijnen (CASP2-1 androgeenafhankelijk en CASP1-1 androgeenonafhankelijk) behandeld met 1% MCP vertoonden de volgende cytotoxiciteit als gevolg van geïnduceerde apoptose: 52,28% in LNCaP ; 48,16% in PC3; 23,03% in CASP2-1; en 49,01% in CASP1-1.13 De effecten van MCP op cel-cel- en cel-matrix-interacties gemedieerd door koolhydraatherkenning werden onderzocht door te kijken naar MCP-geremde adhesie en aggregatie van B16-F1-melanoomcellen. MCP bleek de verankeringsonafhankelijke groei van B16-F1-cellen te remmen. Deze resultaten geven aan dat koolhydraatherkenning door galectine-3 op het celoppervlak betrokken is bij cel-extracellulaire matrixinteractie en een rol speelt bij verankeringsonafhankelijke groei evenals de in vivo embolisatie van tumorcellen. De modulatie van de longkolonisatie van B16-F1-melanoomcellen door MCP werd voor het eerst waargenomen in 1992 toen injectie van MCP de experimentele B16-F1-metastase aanzienlijk verminderde (meer dan 90%). Galectine-3-deelname aan de adhesie van de MDA-MB-435-cellen aan het endotheel werd waargenomen door de clustering van galectine-3 op endotheelcellen op de plaatsen van contact met tumorcellen, wat de potentiële functionele betekenis ervan voor anti-adhesieve therapie suggereert. van uitzaaiingen van kanker. Het anti-metastatische effect van MCP is ook aangetoond bij verminderde levermetastasen op een dosisafhankelijke manier. Het gebruik van MCP in combinatie met het chemotherapie-medicijn doxorubicine heeft een verhoogd cytotoxisch effect aangetoond van het induceren van snelle celdood in prostaatkankercellijnen DU-145 (androgeenonafhankelijk) door apoptose, en in LNCaP (androgeenafhankelijk) door stopzetting van de celcyclus (G2 -M arrestatie). Deze resultaten zijn veelbelovend voor het gebruik van MCP met doxorubicine als adjuvans bij chemotherapie, waardoor mogelijk een lagere dosering van het kankermedicijn kan worden gebruikt met minder toxiciteit. Een klinische proef met MCP bij mensen toonde een toename van de prostaatspecifieke antigeenverdubbelingstijd aan, een marker voor het vertragen van de progressie van prostaatkanker. Klinisch onderzoek naar MCP toonde ook een significante verbetering aan in de kwaliteit van leven en de stabilisatie van de ziekte voor patiënten met vergevorderde solide tumoren.

Naast zijn therapeutische rol tegen kanker, is aangetoond dat MCP giftige metalen uit het lichaam verwijdert zonder essentiële mineralen aan te tasten. In een klinische studie werden basislijnniveaus van zware metalen en essentiële mineralen vastgesteld met 24-uurs urineverzameling voorafgaand aan orale toediening van MCP. 24-uurs urineverzameling werd herhaald op dag 1 en 6. Urine-uitscheiding van lood, kwik, cadmium en arseen nam significant toe, essentiële mineralen waren niet significant veranderd en er werden geen bijwerkingen gemeld. In een ziekenhuisstudie in China kregen kinderen met loodvergiftiging MCP. Hun bloedserumspiegels daalden terwijl de overeenkomstige loodspiegels in hun urine significant toenamen, zonder bijwerkingen.

MCP heeft immunostimulerende eigenschappen zoals aangetoond in menselijke bloedmonsters, waaronder de activering van functionele NK-cellen tegen K562-leukemiecellen in kweek: onverzadigde oligogalacturonzuren lijken de immunostimulerende koolhydraten in MCP te zijn. Menselijke bloedmonsters verzameld van gezonde vrijwilligers werden geïncubeerd met toenemende concentraties MCP en antilichamen. Na 24 uur werd het bloed-antilichaammengsel gelyseerd en uitgevoerd op een flowcytometer met behulp van een 3-kleurenprotocol en het % geactiveerde T-cytotoxische celsubset, B-cel en NK-cellen, en % toename ten opzichte van onbehandelde controle berekend en er werd een significante dosisafhankelijke activering waargenomen. Het vermogen van de geactiveerde NK-cellen om leukemieceldood te induceren werd geanalyseerd door MCP-behandelde lymfocyten samen met K562 T-celleukemiecellen te incuberen en de geïnduceerde leukemieceldood bleek meer dan 50% te zijn.

Van MCP is aangetoond dat het beschermend is bij experimentele nefropathie met modulatie van vroege proliferatie en latere galectine-3-expressie, apoptose en fibrose door experimenteel galectine-3 te moduleren in door foliumzuur (FA) geïnduceerd acuut nierletsel. Muizen werden een week voor FA-injectie voorbehandeld met normaal of 1% MCP-aangevuld drinkwater. Tijdens de initiële verwondingsfase verloren alle met FA behandelde muizen gewicht terwijl hun nieren groter werden als gevolg van het nierletsel; deze grove veranderingen waren significant verminderd in de MCP-groep, maar dit ging niet gepaard met significante veranderingen in galectine-3-expressie. Op histologisch niveau verminderde MCP duidelijk de proliferatie van niercellen, maar had het geen invloed op apoptose. Later, tijdens de herstelfase na twee weken, vertoonden met MCP behandelde muizen verminderde galectine-3 in samenhang met verminderde nierfibrose, macrofagen, pro-inflammatoire cytokine-expressie en apoptose. Galectine-3-remming door MCP bleek de door Aldosteron (Aldo) geïnduceerde collageen type I-synthese te blokkeren. Ratten werden gedurende 3 weken behandeld met Aldo-zout gecombineerd MCP. Hypertensieve Aldo-behandelde ratten vertoonden vasculaire hypertrofie, ontsteking, fibrose en verhoogde Gal-3-expressie in de aorta. MCP-behandeling keerde alle bovengenoemde effecten om.

MCP is bevestigd als GRAS (algemeen beschouwd als veilig) onder de Amerikaanse Code of Federal Regulation 21CFR184.1588.