Terapie dětské akutní lymfoblastické leukémie a lymfomu s relapsem nebo refrakterním prekurzorem B-buněk

Primární cíl

• Odhadnout míru 3letého přežití účastníků s prvním relapsem nebo primární refrakterní prekurzorovou B-buněčnou ALL a lymfoblastickým lymfomem léčených rizikovou terapií.

Sekundární cíle

• Stanovit hladiny minimální reziduální nemoci (MRD) na konci remisní indukční terapie pro účastníky s relapsem prekurzorové B-buněčné ALL a porovnat výsledky s výsledky v protokolu ALLR17
• Odhadnout úrovně exprese CD20 na začátku, během léčby chemoterapií obsahující dexamethason a po léčbě rituximabem v bloku 1 indukční terapie remise pro relabující prekurzorovou B-buněčnou ALL.

POPIS STUDIA:

Obecný léčebný plán se bude skládat z chemoterapie pro účastníky se standardním rizikem a chemoterapie následované HSCT pro vysoce rizikové účastníky u prvního relapsu B-prekurzorové ALL nebo lymfoblastického lymfomu. Indukce remise pro všechny účastníky sestává ze tří bloků terapie, přičemž prvním blokem je nový imunoterapeutický režim, který zahrnuje cytotoxickou chemoterapii, rituximab a infuzi haploidentických přirozených zabíječů (NK) buněk. Pacienti se standardním rizikem budou i nadále dostávat chemoterapii po celkovou dobu přibližně 2 let. Vysoce rizikoví pacienti budou kandidáty na HSCT a přistoupí k transplantaci, jakmile se najde vhodný dárce a pacient dosáhne negativní MRD.

Účastníci budou zařazeni do standardní větve, pokud u nich dojde k pozdnímu relapsu (> nebo = 6 měsíců po dokončení frontové terapie) A maximální reziduální nemoc (MRD) je <0,01 % na konci bloku II remisní indukční terapie. Účastníci prozatímního standardního rizika (tj. pozdní relaps) budou znovu zařazeni do vysokého rizika, pokud je MRD > nebo = 0,01 % na konci bloku II. Účastníci s lymfomem musí být na konci bloku III v úplné remisi.

Vysoce rizikoví účastníci budou splňovat jedno z následujících kritérií:

• Časný relaps (na terapii nebo < 6 měsíců po dokončení frontline terapie), NEBO
• Jakýkoli relaps po transplantaci krvetvorných buněk, OR
• MRD > nebo = 0,01 % na konci bloku II indukční terapie remise, NEBO
• Znovuobjevení MRD kdykoli po dosažení negativní MRD v této klinické studii.

Odběr buněk přirozených zabíječů (NK): Dárci, kteří splňují kritéria způsobilosti, jednou podstoupí aferézu. Získané buňky budou purifikovány na CD56+ buňky pomocí selekčního systému CliniMACS. Produkt NK buněk bude podroben testování kontroly kvality podle standardních operačních postupů laboratoře St. Jude Human Applications Laboratory.

PŘEHLED (STANDARDNÍ RIZIKO):

INDUKCE REMISE:

BLOK I: Pacienti dostávají dexamethason perorálně (PO) nebo intravenózně (IV) třikrát denně (TID) ve dnech 1-8 a 21-28; vinkristin sulfát IV ve dnech 1, 21, 28 a 35; rituximab IV ve dnech 4, 13, 20 a 27; klofarabin, cyklofosfamid a etoposid IV ve dnech 6-10; aldesleukin subkutánně (SC) jednou každý druhý den (QOD) ve dnech 11-19; a pegaspargase IV ve dnech 21 a 35. Pacienti také podstoupí infuzi přirozených zabíječů (NK) buněk v den 12. Pacienti mohou dostat trojitou intratekální terapii obsahující methotrexát, terapeutický hydrokortison a cytarabin ve dnech 1, 5, 8, 11, 21 a 28. Po obnovení počtu pacientů pokračují v bloku II.

BLOK II: Pacienti dostávají methotrexát IV během 24 hodin ve dnech 1 a 8 a merkaptopurin PO ve dnech 1-21. Pacienti také dostávají trojitou intratekální terapii v den 1. Vysoce rizikoví pacienti s negativní MRD pokračují v transplantaci. Všichni pacienti s pozitivní MRD pokračují do bloku III po obnovení počtu.

BLOK III: Pacienti dostávají cytarabin IV po dobu 2 hodin dvakrát denně (BID) ve dnech 1-4 a mitoxantron hydrochlorid IV po dobu 1 hodiny ve dnech 3-5. Pacienti také dostávají trojitou intratekální terapii v den 7.

PŘEDBĚŽNÉ POKRAČOVÁNÍ (pro pacienty neschopné tolerovat dávkově intenzivní chemoterapii): Pacienti dostávají etoposid a cyklofosfamid IV 1. den, methotrexát IV 8. den, merkaptopurin PO 8.–14. den, teniposid a cytarabin IV 15. den, dexamethason PO TID ve dnech 22-26 a vinblastin IV v den 22.

REINDUKČNÍ TERAPIE: Pacienti dostávají klofarabin, cyklofosfamid a etoposid IV ve dnech 1-5; dexamethason PO ve dnech 1-6; a pegaspargasu ve dnech 6 a 20 a vinkristin sulfát IV ve dnech 6, 13 a 20. Pacienti mohou také dostat trojitou intratekální terapii ve dnech 1 a 15. Po obnovení počtu pacientů pokračují v pokračovací léčbě.

POKRAČOVACÍ LÉČBA: Pacienti dostávají methotrexát IV po dobu 2 hodin v den 1 a merkaptopurin PO ve dnech 1-7 týdnů 1, 2, 5 a 6; teniposid a cytarabin IV v den 1 týdne 3 a 7; vinkristin sulfát IV v den 1 týdne 4; dexamethason PO TID ve dnech 1-5 týdnů 4 a 8; a vinblastin IV v den 1 týdne 8. Léčba se opakuje každých 8 týdnů po dobu až 10 cyklů v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti mohou také dostat trojitou intratekální terapii v den 1 v týdnu 1 všech cyklů a v den 1 v týdnu 5, v cyklech 1-5.

Vzhledem k nedostupnosti léku Teniposid (VM-26) bude zbývající dávky pro pacienty v současné době v této studii nahrazen etoposidem (VP-16). Protokol Oddíl 5.1.3 umožňuje tuto náhradu.

PŘEHLED: SKUPINA 2 (vysoké riziko definované jako účastníci nesplňující standardní kritéria rizika uvedená výše):

Pacienti dostávají léčbu indukcí remise (bloky I, II a III), jak je popsáno výše pro skupinu 1. Pacienti poté podstoupí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), jakmile mají negativní MRD. Pacienti s negativní MRD mohou pokračovat v chemoterapii, dokud se nenajde vhodný dárce.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni každé 4 měsíce po dobu 1 roku, každých 6 měsíců po dobu 1 roku a poté každoročně po dobu až 10 let.