Therapie für pädiatrische rezidivierte oder refraktäre Vorläufer-B-Zell-akute lymphoblastische Leukämie und Lymphom

Hauptziel

• Schätzung der 3-Jahres-Überlebensrate von Teilnehmern mit erstem Rückfall oder primär refraktärer Vorläufer-B-Zell-ALL und lymphoblastischem Lymphom, die mit einer risikoorientierten Therapie behandelt wurden.

Sekundäre Ziele

• Um die Werte der minimalen Resterkrankung (MRD) am Ende der Remissionsinduktionstherapie für Teilnehmer mit rezidivierter Vorläufer-B-Zell-ALL zu bestimmen und die Ergebnisse mit denen im Protokoll ALLR17 zu vergleichen
• Schätzung der CD20-Expression zu Studienbeginn, während der Behandlung mit Dexamethason-haltiger Chemotherapie und nach Rituximab-Behandlung in Block 1 der Remissionsinduktionstherapie bei rezidivierter Vorläufer-B-Zell-ALL.

STUDIENBESCHREIBUNG:

Der allgemeine Behandlungsplan besteht aus einer Chemotherapie für Teilnehmer mit Standardrisiko und einer Chemotherapie gefolgt von HSCT für Hochrisikoteilnehmer mit erstem Rückfall einer B-Vorläufer-ALL oder einem lymphoblastischen Lymphom. Die Remissionsinduktion für alle Teilnehmer besteht aus drei Therapieblöcken, wobei der erste Block ein neuartiges Immuntherapieschema ist, das eine zytotoxische Chemotherapie, Rituximab und die Infusion von haploidentischen natürlichen Killerzellen (NK) umfasst. Patienten mit Standardrisiko erhalten weiterhin eine Chemotherapie für eine Gesamtdauer von etwa 2 Jahren. Hochrisikopatienten sind Kandidaten für HSCT und werden mit der Transplantation fortfahren, sobald ein geeigneter Spender gefunden ist und der Patient eine negative MRD erreicht.

Die Teilnehmer werden dem Standardarm zugeordnet, wenn sie einen späten Rückfall erleiden (> oder = 6 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie) UND die maximale Resterkrankung (MRD) < 0,01 % beträgt. am Ende von Block II der Remissionsinduktionstherapie. Teilnehmer mit vorläufigem Standardrisiko (d. h. später Rückfall) werden erneut dem hohen Risiko zugeordnet, wenn die MRD am Ende von Block II > oder = 0,01 % beträgt. Teilnehmer mit Lymphom müssen sich am Ende von Block III in vollständiger Remission befinden.

Teilnehmer mit hohem Risiko erfüllen eines der folgenden Kriterien:

• Früher Rückfall (unter Therapie oder <6 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie) ODER
• Jeder Rückfall nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation ODER
• MRD > oder = 0,01 % am Ende von Block II der Remissionsinduktionstherapie, OR
• Wiederauftreten einer MRD zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Erreichen einer negativen MRD in dieser klinischen Studie.

Entnahme natürlicher Killerzellen (NK): Spender, die die Eignungskriterien erfüllen, werden einmal einer Apherese unterzogen. Die erhaltenen Zellen werden unter Verwendung des CliniMACS-Selektionssystems auf CD56+-Zellen gereinigt. Das NK-Zellprodukt wird gemäß den Standardarbeitsanweisungen des St. Jude Human Applications Laboratory einem Qualitätskontrolltest unterzogen.

ÜBERSICHT (STANDARDRISIKO):

REMISSIONINDUKTION:

BLOCK I: Die Patienten erhalten Dexamethason oral (PO) oder intravenös (IV) dreimal täglich (TID) an den Tagen 1–8 und 21–28; Vincristinsulfat IV an den Tagen 1, 21, 28 und 35; Rituximab IV an den Tagen 4, 13, 20 und 27; Clofarabin, Cyclophosphamid und Etoposid IV an den Tagen 6-10; Aldesleukin subkutan (SC) einmal jeden zweiten Tag (QOD) an den Tagen 11–19; und Pegaspargase IV an den Tagen 21 und 35. Die Patienten werden außerdem an Tag 12 einer Infusion natürlicher Killerzellen (NK) unterzogen. Die Patienten können an den Tagen 1, 5, 8, 11, 21 und 28 eine dreifache intrathekale Therapie erhalten, die Methotrexat, therapeutisches Hydrocortison und Cytarabin umfasst. Die Patienten fahren nach der Wiederherstellung der Zählung mit Block II fort.

BLOCK II: Die Patienten erhalten Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 1 und 8 und Mercaptopurin PO an den Tagen 1-21. Die Patienten erhalten außerdem an Tag 1 eine dreifache intrathekale Therapie. Hochrisikopatienten mit negativer MRD setzen ihre Transplantation fort. Alle Patienten mit positiver MRD fahren nach Wiederherstellung der Zählwerte mit Block III fort.

BLOCK III: Die Patienten erhalten Cytarabin i.v. über 2 Stunden zweimal täglich (BID) an den Tagen 1-4 und Mitoxantronhydrochlorid i.v. über 1 Stunde an den Tagen 3-5. Die Patienten erhalten außerdem an Tag 7 eine dreifache intrathekale Therapie.

ZWISCHENFORTSETZUNG (für Patienten, die eine dosisintensive Chemotherapie nicht vertragen): Die Patienten erhalten Etoposid und Cyclophosphamid i.v. an Tag 1, Methotrexat i.v. an Tag 8, Mercaptopurin p.o. an den Tagen 8-14, Teniposid und Cytarabin i.v. an Tag 15, Dexamethason p.o. 3-mal täglich an den Tagen 22-26 und Vinblastin IV am 22. Tag.

REINDUKTIONSTHERAPIE: Die Patienten erhalten Clofarabin, Cyclophosphamid und Etoposid i.v. an den Tagen 1–5; Dexamethason PO an den Tagen 1–6; und Pegaspargase an den Tagen 6 und 20 und Vincristinsulfat IV an den Tagen 6, 13 und 20. Die Patienten können an den Tagen 1 und 15 auch eine dreifache intrathekale Therapie erhalten. Die Patienten fahren mit der Fortsetzungsbehandlung fort, nachdem sich die Anzahl wieder erholt hat.

FORTBEHANDLUNG: Die Patienten erhalten Methotrexat i.v. über 2 Stunden am Tag 1 und Mercaptopurin p.o. an den Tagen 1–7 der Wochen 1, 2, 5 und 6; Teniposid und Cytarabin IV am Tag 1 der Wochen 3 und 7; Vincristinsulfat IV am Tag 1 der Woche 4; Dexamethason PO TID an den Tagen 1–5 der Wochen 4 und 8; und Vinblastin IV an Tag 1 von Woche 8. Die Behandlung wird alle 8 Wochen für bis zu 10 Zyklen wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Die Patienten können auch eine dreifache intrathekale Therapie an Tag 1 von Woche 1 aller Zyklen und an Tag 1 von Woche 5, Zyklen 1-5, erhalten.

Aufgrund der Nichtverfügbarkeit des Medikaments Teniposid (VM-26) wird Etoposid (VP-16) die verbleibenden Dosen für Patienten ersetzen, die sich derzeit in dieser Studie befinden. Das Protokoll Abschnitt 5.1.3 erlaubt diese Substitution.

ÜBERBLICK: GRUPPE 2 (hohes Risiko definiert als Teilnehmer, die die oben genannten Standardrisikokriterien nicht erfüllen):

Die Patienten erhalten eine Remissionsinduktionsbehandlung (Blöcke I, II und III), wie oben für Gruppe 1 beschrieben. Die Patienten werden dann einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen, sobald sie eine negative MRD haben. Patienten mit negativer MRD können die Chemotherapie fortsetzen, bis ein geeigneter Spender gefunden ist.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 1 Jahr lang alle 4 Monate, 1 Jahr lang alle 6 Monate und dann bis zu 10 Jahre lang jährlich nachuntersucht.