Терапия рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза и лимфомы у детей

Основная цель

• Оценить 3-летнюю выживаемость участников с первым рецидивом или первично-резистентным В-клеточным ОЛЛ и лимфобластной лимфомой, получавших терапию, направленную на риск.

Второстепенные цели

• Определить минимальные уровни остаточной болезни (MRD) в конце терапии индукции ремиссии для участников с рецидивом В-клеточного ALL-предшественника и сравнить результаты с результатами в протоколе ALLR17.
• Оценить уровни экспрессии CD20 на исходном уровне, во время лечения химиотерапией, содержащей дексаметазон, и после лечения ритуксимабом в блоке 1 индукционной терапии рецидива В-клеточного ОЛЛ.

ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Общий план лечения будет состоять из химиотерапии для участников со стандартным риском и химиотерапии с последующей ТГСК для участников с высоким риском при первом рецидиве B-предшественника ALL или лимфобластной лимфомы. Индукция ремиссии для всех участников состоит из трех блоков терапии, где первый блок представляет собой новый режим иммунотерапии, который включает цитотоксическую химиотерапию, ритуксимаб и инфузию гаплоидентичных естественных клеток-киллеров (NK). Пациенты со стандартным риском будут продолжать получать химиотерапию в течение примерно 2 лет. Пациенты из группы высокого риска будут кандидатами на ТГСК и перейдут к трансплантации после того, как будет найден подходящий донор и у пациента будет отрицательный результат МОБ.

Участники будут распределены в стандартную группу, если у них возникнет поздний рецидив (> или = 6 месяцев после завершения терапии первой линии) И максимальная остаточная болезнь (MRD) <0,01% в конце блока II индукционной терапии ремиссии. Участники с предварительным стандартным риском (т. е. с поздним рецидивом) будут повторно отнесены к группе высокого риска, если MRD > или = 0,01% в конце блока II. Участники с лимфомой должны быть в полной ремиссии в конце блока III.

Участники с высоким уровнем риска будут соответствовать одному из следующих критериев:

• Ранний рецидив (во время терапии или менее 6 месяцев после завершения первой линии терапии), ИЛИ
• Любой рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, ИЛИ
• МОБ > или = 0,01% в конце блока II терапии индукции ремиссии, ИЛИ
• Повторное появление МОБ в любое время после достижения отрицательного результата МОБ в этом клиническом исследовании.

Сбор клеток естественных киллеров (NK): доноры, отвечающие критериям отбора, будут подвергаться аферезу один раз. Полученные клетки очищают от клеток CD56+ с использованием системы селекции CliniMACS. Продукт NK-клеток будет проходить контроль качества в соответствии со стандартными операционными процедурами Лаборатории по применению человека в Сент-Джуде.

ОПИСАНИЕ (СТАНДАРТНЫЙ РИСК):

ИНДУКЦИЯ РЕМИССИИ:

БЛОК I: пациенты получают дексаметазон перорально (п/о) или внутривенно (в/в) три раза в день (три раза в день) в дни 1-8 и 21-28; винкристина сульфат внутривенно в 1, 21, 28 и 35 дни; ритуксимаб в/в на 4, 13, 20 и 27 дни; клофарабин, циклофосфамид и этопозид в/в на 6-10 дни; альдеслейкин подкожно (п/к) один раз через день (QOD) в 11-19 дни; и пегаспаргаза в/в на 21 и 35 день. Пациентам также проводят инфузию естественных киллеров (NK) на 12-й день. Пациентам может быть назначена тройная интратекальная терапия, включающая метотрексат, лечебный гидрокортизон и цитарабин на 1-й, 5-й, 8-й, 11-й, 21-й и 28-й дни. Пациенты переходят к блоку II после восстановления счета.

БЛОК II: пациенты получают метотрексат внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8 и меркаптопурин перорально в дни 1-21. Пациенты также получают тройную интратекальную терапию в 1-й день. Пациенты из группы высокого риска с отрицательной МОБ продолжают трансплантацию. Все пациенты с положительной МОБ переходят к блоку III после восстановления счета.

БЛОК III: пациенты получают цитарабин внутривенно в течение 2 часов два раза в день (дважды в день) в дни 1-4 и гидрохлорид митоксантрона внутривенно в течение 1 часа в дни 3-5. Пациенты также получают тройную интратекальную терапию на 7-й день.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ПРОДОЛЖЕНИЕ (для пациентов, которые не переносят интенсивную химиотерапию): пациенты получают этопозид и циклофосфамид в/в в 1-й день, метотрексат в/в в 8-й день, меркаптопурин перорально в 8-14-й день, тенипозид и цитарабин в/в в 15-й день, дексаметазон внутрь 3 раза в сутки в течение нескольких дней. 22-26 и винбластин в/в на 22 день.

РЕИНДУКЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ: пациенты получают клофарабин, циклофосфамид и этопозид внутривенно в дни 1-5; дексаметазон перорально в дни 1-6; и пегаспаргаза на 6 и 20 дни и винкристина сульфат внутривенно на 6, 13 и 20 дни. Пациентам также может быть назначена тройная интратекальная терапия в 1-й и 15-й дни. Пациенты продолжают лечение после восстановления счета.

ПРОДОЛЖЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ: Пациенты получают метотрексат внутривенно в течение 2 часов в 1-й день и меркаптопурин перорально в 1-7 дни 1, 2, 5 и 6 недель; тенипозид и цитарабин в/в в 1-й день 3-й и 7-й недель; винкристина сульфат в/в в 1-й день 4-й недели; дексаметазон внутрь трижды в день в дни 1-5 недель 4 и 8; и винбластин внутривенно в 1-й день 8-й недели. Лечение повторяют каждые 8 ​​недель до 10 курсов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты также могут получать тройную интратекальную терапию в 1-й день 1-й недели всех курсов и в 1-й день 5-й недели, курсов 1-5.

Из-за отсутствия препарата тенипозид (VM-26) этопозид (VP-16) будет заменен оставшимися дозами для пациентов, которые в настоящее время участвуют в этом исследовании. Протокол Раздел 5.1.3 допускает эту замену.

ОПИСАНИЕ: ГРУППА 2 (высокий риск определяется как участники, не соответствующие стандартным критериям риска, указанным выше):

Пациенты получают лечение для индукции ремиссии (блоки I, II и III), как описано выше для группы 1. Затем пациентам проводят аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), как только у них отрицательная МОБ. Пациенты с отрицательным MRD могут продолжать химиотерапию до тех пор, пока не будет найден подходящий донор.

После завершения исследуемого лечения пациентов осматривают каждые 4 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение 1 года, а затем ежегодно в течение до 10 лет.