Suplementace L-serinu u dědičné senzorické neuropatie typu 1
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti L-serinu u pacientů s dědičnou senzorickou neuropatií typu 1
U dědičné senzorické a autonomní neuropatie typu 1 (HSAN1) výzkumníci nedávno objevili akumulaci dvou neurotoxických sfingolipidů. Zdá se, že tyto lipidy vznikají, protože mutantní enzym má sníženou afinitu ke svému normálnímu preferovanému substrátu L-serinu. Vyšetřovatelé nyní plánují provést dvouletou studii suplementace L-serinem, aby napravili biochemické a neurologické onemocnění u lidí s HSAN1. V průběhu budou výzkumníci také stanovit korelace mezi existující neurologickou hodnotící stupnicí senzorické neuropatie a hustotou intraepidermálních nervových vláken.
Zdroj financování - FDA OOPD
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cílem studie je zhodnotit účinnost L-serinu u subjektů s hereditární senzorickou neuropatií typu 1 (HSAN1). Hereditární senzorická a autonomní neuropatie typu I (HSAN1) je progresivní a vysilující onemocnění, pro které v současné době neexistuje žádná léčba. Výzkumníci nedávno identifikovali dvě nové deoxysfingoidní báze (DSB), které se akumulují v plazmě pacientů s HSAN1 a mutantních transgenních myší HSAN1. Onemocnění je způsobeno missense mutacemi v genu SPTLC1 kódujícím podjednotku enzymu serin palmitoyltransferázy (SPT). Za normálních okolností enzym SPT katalyzuje reakci palmitoyl-CoA se serinem za vzniku sfinganinu. Dva nově identifikované DSB, deoxysfinganin a deoxymethylsfinganin, vznikají kondenzací palmitoyl-CoA s alaninem a glycinem, což naznačuje, že mutace HSAN1 mění aminokyselinovou selektivitu SPT. Na podporu této hypotézy výzkumníci ukázali, že hladiny DSB u lidí a myší lze snížit doplněním normálního substrátu enzymu, serinu.
Do této randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studie zařadí vyšetřovatelé 20 účastníků výzkumu s HSAN1 s 10 subjekty přiřazenými k L-serinu (400 mg/kg/d) a 10 přiřazenými k placebu, z nichž každý je léčen po dobu 12 měsíců. . 10 subjektů přiřazených k placebu bude poté převedeno na aktivní L-serin na zbývajících 12 měsíců. Progrese HSAN1 bude měřena změnou zavedené klinické hodnotící stupnice a měřením hustoty intraepidermálních nervových vláken (IENFD) při kožní biopsii. Hladiny L-serinu budou měřeny pomocí 24hodinového farmakokinetického vzorku krve ve 12měsíčních intervalech. Vyšetřovatelé posoudí procento selhání (klinický pokles > 1 bod na CMTNS nebo > 30% pokles na IENFD) v 6měsíčních intervalech. Bez ohledu na skóre CMTNS budou všichni jedinci, kteří první rok užívali placebo, převedeni na aktivní studovaný lék ve druhém roce.
Po dvouletém období budou mít subjekty možnost znovu souhlasit s otevřeným prodloužením. Všechny subjekty se souhlasem pak budou léčeny L-serinem (400 mg/kg/den) po dobu dalšího roku.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
- Massachusetts General Hospital
-
Worcester, Massachusetts, Spojené státy, 01605
- UMASS Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti s HSAN1 s výraznou ztrátou smyslů s vředy na nohou nebo vystřelujícími bolestmi a potvrzenými mutacemi v SPTLC1.
- Muži a ženy starší 18 let
- Všichni pacienti budou moci poskytnout informovaný souhlas a dodržovat orální doplňky stravy a studijní aktivity. Dodržování suplementace bude monitorováno měřením úrovní DSB.
- Subjekty nesmí užívat L-serin po dobu alespoň 30 dnů před randomizací (subjekty dosud neléčené L-serinem jsou ve studii povoleny).
- Ženy nesmí otěhotnět po dobu trvání studie a musí být ochotny používat dvě antikoncepční terapie a mít negativní těhotenský test v průběhu studie.
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli příčina neuropatie jiná než HSAN1 (jako je diabetes nebo neuropatie vyvolaná léky), anamnéza ledvinových kamenů nebo anamnéza poliomyelitidy nebo radioterapie.
- těhotné ženy, kojící ženy nebo neužívající vhodnou antikoncepci; pro zahrnuté ženy bude v průběhu studie používána uznávaná metoda antikoncepce.
- Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.
- Pacientům užívajícím léky na ředění krve, jako je warfarin (Coumadin) nebo heparin, nebude provedena biopsie, dokud nebudou léky drženy po dobu 5 dnů. Po biopsii obnoví udržovací dávku svých léků.
- Závažné onemocnění (vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci), dokud subjekt buď nedokončí terapii, nebo není klinicky stabilní na terapii, podle názoru zkoušejícího místa, po dobu alespoň 10 dnů před vstupem do studie.
- Přítomnost nestabilního psychiatrického onemocnění, kognitivní poruchy nebo demence, které by narušily schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas podle úsudku PI, nebo anamnéza zneužívání účinné látky v předchozím roce.
- Subjekty, které nejsou ambulantní.
- Subjekty s nekontrolovaným diabetem.
- Pacienti, kteří nejsou schopni nebo ochotni dát souhlas, nebudou do studie zařazeni.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Cukrová pilulka
Placebo rameno
|
400 mg/kg/den rozdělená TID pouze pro rok 1.
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: L-serin
doplnění aminokyselin L-serinem
|
400 mg/kg/den L-serin nebo placebo rozdělené TID pro rok 1, poté zkřížené rameno s placebem tak, že všichni pacienti na 400 mg/kg/den L-serin rozděleni TID pro rok 2.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Charcot Marie Tooth Neuropathy Score
Časové okno: 48 týdnů
|
Charcot Marie Tooth Neuropathy Score (CMTNS) je složené hodnocení 0 až 36 bodů, které se používá k měření závažnosti onemocnění u neuropatie Charcot Marie Tooth a dalších senzorických a motorických neuropatií.
CMTNS se skládá z 9 položek, které hodnotí funkce související s progresí onemocnění.
Těchto 9 parametrů zahrnuje přezkoumání senzorických příznaků, motorických příznaků (paže a nohy), citlivost na bodnutí špendlíkem, vibrace, sílu nohou, sílu paží a testy nervového vedení.
Každá položka je hodnocena od 0 do 4, přičemž nižší skóre představuje méně závažné příznaky a vyšší skóre představuje závažnější symptomy. Skóre 9 jednotlivých položek se pak sečte, aby poskytlo globální míru závažnosti onemocnění.
Například nejnižší možné celkové skóre je 0, což představuje asymptomatického jedince a nejvyšší možné skóre je 36, které představuje jedince s těžkou progresí onemocnění.
Existují dílčí skóre, která lze hodnotit, ale dílčí skóre nebyla v této studii použita
|
48 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hustota intraepidermálních nervových vláken (IENFD)
Časové okno: 48 týdnů
|
Počty nervových vláken na jednotku plochy v kožních biopsiích
|
48 týdnů
|
|
Testování autonomních funkcí (AFT) Složené skóre autonomní závažnosti (CASS)
Časové okno: 48 týdnů
|
Testování autonomních funkcí (AFT) testuje účinnost vašeho autonomního nervového systému, který reguluje důležité funkce, jako je krevní tlak, srdeční frekvence a dýchání.
Výsledky AFT jsou kvantifikovány pomocí kompozitní škály skóre autonomní závažnosti (CASS), což je škála od 0 do 10, která je součtem tří dílčích skóre (kardiovagální, adrenergní a sudomotorické).
Cardiovagal je hodnocen od 0 do 3, sudomotor je hodnocen od 0 do 3 a adrenergní je hodnocen od 0 do 4. Testy zahrnují hluboké dýchání, Valsalvův manévr, záklon hlavy a potní test.
Poté se sečtou tři dílčí skóre.
Tento součet představuje CASS, který klasifikuje autonomní funkce jako normální fungující (celkové skóre 0), mírné (celkové skóre 1-3), střední (celkové skóre 4-6) nebo těžké (celkové skóre 7-10).
|
48 týdnů
|
|
Testování nervového vedení
Časové okno: 48 týdnů
|
Hodnotí fungování elektrického vedení motorických a smyslových nervů lidského těla.
|
48 týdnů
|
|
1-deoxy-sfinganin
Časové okno: 48 týdnů
|
Plazmatické hladiny deoxysfingoidního lipidu 1-deoxy-sfinganinu měřené kapalinovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií po hydrolýze N-acylových a O-vázaných hlavových skupin
|
48 týdnů
|
|
1-deoxy-sfingosin
Časové okno: 48 týdnů
|
Plazmatické hladiny deoxysfingoidního lipidu 1-deoxy-sfingosinu měřené kapalinovou chromatografií/hmotnostní spektrometrií po hydrolýze N-acylových a O-vázaných hlavových skupin
|
48 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, Lee HJ, Frosch MP, von Eckardstein A, Brown RH, Hornemann T, Eichler FS. Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest. 2011 Dec;121(12):4735-45. doi: 10.1172/JCI57549.
- Fridman V, Suriyanarayanan S, Novak P, David W, Macklin EA, McKenna-Yasek D, Walsh K, Aziz-Bose R, Oaklander AL, Brown R, Hornemann T, Eichler F. Randomized trial of l-serine in patients with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1. Neurology. 2019 Jan 22;92(4):e359-e370. doi: 10.1212/WNL.0000000000006811. Epub 2019 Jan 9.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- FD-R-04127-01
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .