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L-Serin-Supplementierung bei hereditärer sensorischer Neuropathie Typ 1

14. August 2018 aktualisiert von: Florian Eichler, Massachusetts General Hospital

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von L-Serin bei Patienten mit hereditärer sensorischer Neuropathie Typ 1

Bei der hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie Typ 1 (HSAN1) entdeckten die Forscher kürzlich die Anhäufung zweier neurotoxischer Sphingolipide. Es scheint, dass diese Lipide entstehen, da das mutierte Enzym eine verringerte Affinität für sein normales bevorzugtes Substrat L-Serin hat. Die Forscher planen nun, eine zweijährige Studie zur L-Serin-Supplementierung durchzuführen, um die Biochemie und neurologischen Erkrankungen bei Menschen mit HSAN1 zu korrigieren. Im Kurs werden die Forscher auch Korrelationen zwischen einer bestehenden neurologischen Bewertungsskala der sensorischen Neuropathie und der intraepidermalen Nervenfaserdichte herstellen.

Finanzierungsquelle - FDA OOPD

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von L-Serin bei Patienten mit hereditärer sensorischer Neuropathie Typ 1 (HSAN1). Die hereditäre sensorische und autonome Neuropathie Typ I (HSAN1) ist eine fortschreitende und schwächende Krankheit, für die es derzeit keine Behandlung gibt. Die Forscher identifizierten kürzlich zwei neue Desoxysphingoid-Basen (DSB), die sich im Plasma von HSAN1-Patienten und mutierten transgenen HSAN1-Mäusen anreichern. Die Krankheit wird durch Missense-Mutationen im SPTLC1-Gen verursacht, das für eine Untereinheit des Enzyms Serin-Palmitoyltransferase (SPT) kodiert. Unter normalen Umständen katalysiert das SPT-Enzym die Reaktion von Palmitoyl-CoA mit Serin, um Sphinganin zu bilden. Die beiden neu identifizierten DSB, Deoxysphinganin und Deoxymethylsphinganin, entstehen aus der Kondensation von Palmitoyl-CoA mit Alanin bzw. Glycin, was darauf hindeutet, dass HSAN1-Mutationen die Aminosäureselektivität von SPT verändern. Zur Unterstützung dieser Hypothese haben die Forscher gezeigt, dass die DSB-Spiegel bei Menschen und Mäusen durch Ergänzung mit dem normalen Substrat des Enzyms, Serin, gesenkt werden können.

In diese randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie werden die Forscher 20 Forschungsteilnehmer mit HSAN1 einschreiben, wobei 10 Probanden L-Serin (400 mg/kg/Tag) und 10 Probanden Placebo zugewiesen wurden, die jeweils 12 Monate lang behandelt wurden . Die 10 Probanden, denen Placebo zugewiesen wurde, werden dann für die verbleibenden 12 Monate auf aktives L-Serin umgestellt. Die Progression von HSAN1 wird anhand der Veränderung einer etablierten klinischen Bewertungsskala und Messungen der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) bei einer Hautbiopsie gemessen. Die L-Serin-Spiegel werden anhand einer 24-Stunden-Pharmakokinetik-Blutprobe in 12-Monats-Intervallen gemessen. Die Prüfärzte bewerten den Prozentsatz der Misserfolge (klinische Abnahme von > 1 Punkt bei CMTNS oder > 30 % Abnahme bei IENFD) in 6-Monats-Intervallen. Unabhängig vom CMTNS-Score werden alle Probanden, die im ersten Jahr Placebo erhalten haben, im zweiten Jahr auf das aktive Studienmedikament umgestellt.

Nach dem 2-Jahres-Zeitraum haben die Probanden die Möglichkeit, erneut für die Open-Label-Verlängerung zugelassen zu werden. Alle zugelassenen Probanden werden dann für ein weiteres Jahr mit L-Serin (400 mg/kg/d) behandelt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

18

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Worcester, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 01605
        • UMASS Medical Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • HSAN1-Patienten mit ausgeprägtem Sensibilitätsverlust mit Fußgeschwüren oder stechenden Schmerzen und bestätigten Mutationen in SPTLC1.
  • Männer und Frauen ab 18 Jahren
  • Alle Patienten werden in der Lage sein, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben und sich an die orale Nahrungsergänzung und die Studienaktivitäten zu halten. Die Einhaltung der Supplementierung wird durch Messung der DSB-Werte überwacht.
  • Die Probanden dürfen mindestens 30 Tage vor der Randomisierung kein L-Serin eingenommen haben (L-Serin-naive Probanden sind in der Studie zugelassen).
  • Frauen dürfen für die Dauer der Studie nicht schwanger werden und müssen bereit sein, während der gesamten Studiendauer zwei Verhütungstherapien anzuwenden und einen negativen Schwangerschaftstest zu haben.

Ausschlusskriterien:

  • Jede andere Ursache einer Neuropathie als HSAN1 (z. B. Diabetes oder medikamenteninduzierte Neuropathie), eine Vorgeschichte von Nierensteinen oder eine Vorgeschichte von Poliomyelitis oder Strahlentherapie.
  • Schwangere Frauen, die stillen oder keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden; Für eingeschlossene Frauen wird während der gesamten Studie eine anerkannte Verhütungsmethode angewendet.
  • Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Meinung des Prüfers des Zentrums die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würden.
  • Patienten, die Blutverdünner wie Warfarin (Coumadin) oder Heparin einnehmen, werden nicht biopsiert, bis sie das Medikament 5 Tage lang eingenommen haben. Nach der Biopsie nehmen sie die Erhaltungsdosis ihrer Medikation wieder auf.
  • Schwerwiegende Krankheit (erfordert eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt) bis das Subjekt entweder die Therapie abschließt oder nach Meinung des Standortprüfers für mindestens 10 Tage vor Studienbeginn klinisch stabil ist.
  • Das Vorliegen einer instabilen psychiatrischen Erkrankung, kognitiven Beeinträchtigung oder Demenz, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Einverständniserklärung abzugeben, gemäß PI-Urteil, oder eine Vorgeschichte von Wirkstoffmissbrauch innerhalb des Vorjahres.
  • Patienten, die nicht gehfähig sind.
  • Personen mit unkontrolliertem Diabetes.
  • Patienten, die nicht einwilligen können oder wollen, werden nicht in die Studie aufgenommen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Placebo-Komparator: Zuckerpille
Placebo-Arm
Arzneimittel: Placebo
400 mg/kg/Tag geteilt TID nur für Jahr 1.
Andere Namen:
  • Zucker Pille
Aktiver Komparator: L-Serin
Aminosäureergänzung mit L-Serin
Arzneimittel: L-Serin
400 mg/kg/d L-Serin oder Placebo geteilt TID für Jahr 1, dann Crossover des Placebo-Arms, sodass alle Patienten 400 mg/kg/d L-Serin geteilt TID für Jahr 2 erhalten.
Andere Namen:
  • Aminosäureergänzung mit L-Serin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Charcot Marie Tooth Neuropathie-Score
Zeitfenster: 48 Wochen
Der Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie-Score (CMTNS) ist eine zusammengesetzte Bewertungsbewertung von 0 bis 36 Punkten, die verwendet wird, um den Schweregrad der Erkrankung bei Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie und anderen sensorischen und motorischen Neuropathien zu messen. Das CMTNS besteht aus 9 Items, die Funktionen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit bewerten. Diese 9 Parameter umfassen die Überprüfung sensorischer Symptome, motorischer Symptome (Arme und Beine), Nadelstichempfindlichkeit, Vibration, Beinkraft, Armkraft und Nervenleitungstests. Jeder Punkt wird von 0 bis 4 bewertet, wobei die niedrigeren Punktzahlen weniger schwerwiegende Symptome und höhere Punktzahlen schwerwiegendere Symptome darstellen. Die 9 einzelnen Punktwerte werden dann summiert, um ein globales Maß für die Schwere der Erkrankung bereitzustellen. Beispielsweise ist die niedrigstmögliche Gesamtpunktzahl 0, was eine asymptomatische Person darstellt, und die höchstmögliche Punktzahl ist 36, was eine Person mit schwerer Krankheitsprogression darstellt. Es gibt Subscores, die bewertet werden können, aber Subscores wurden in dieser Studie nicht verwendet
48 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Intraepidermale Nervenfaserdichte (IENFD)
Zeitfenster: 48 Wochen
Anzahl der Nervenfasern pro Flächeneinheit in Hautbiopsien
48 Wochen
Autonomic Function Testing (AFT) Composite Autonomic Severity Score (CASS)
Zeitfenster: 48 Wochen
Autonomic Function Testing (AFT) testet die Wirksamkeit Ihres vegetativen Nervensystems, das wichtige Funktionen wie Blutdruck, Herzfrequenz und Atmung reguliert. AFT-Ergebnisse werden unter Verwendung der Composite Autonomic Severity Score Scale (CASS) quantifiziert, die eine Skala von 0 bis 10 ist, die die Summe von drei Teilwerten ist (kardiovagal, adrenergisch und sudomotorisch). Cardiovagal wird von 0 bis 3 bewertet, Sudomotorik wird von 0 bis 3 bewertet und Adrenergic wird von 0 bis 4 bewertet. Die Tests umfassen tiefe Atmung, Valsalva-Manöver, Kopf-nach-oben-Neigen und einen Schweißtest. Die drei Teilbewertungen werden dann summiert. Diese Gesamtzahl stellt den CASS dar, der die autonome Funktion als normal funktionierend (Gesamtpunktzahl 0), leicht (Gesamtpunktzahl 1–3), mäßig (Gesamtpunktzahl 4–6) oder schwer (Gesamtpunktzahl 7–10) klassifiziert.
48 Wochen
Nervenleitungstest
Zeitfenster: 48 Wochen
Bewertet die Funktion der elektrischen Leitung der motorischen und sensorischen Nerven des menschlichen Körpers.
48 Wochen
1-Desoxy-Sphinganin
Zeitfenster: 48 Wochen
Plasmaspiegel des Desoxysphingoid-Lipids 1-Desoxy-Sphinganin, gemessen durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie nach Hydrolyse der N-Acyl- und O-verknüpften Kopfgruppen
48 Wochen
1-Desoxy-Sphingosin
Zeitfenster: 48 Wochen
Plasmaspiegel des Desoxysphingoid-Lipids 1-Desoxy-Sphingosin, gemessen durch Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie nach Hydrolyse der N-Acyl- und O-verknüpften Kopfgruppen
48 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Massachusetts General Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2013

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Mai 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

19. September 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. November 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

27. November 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. September 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. August 2018

Zuletzt verifiziert

1. August 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • FD-R-04127-01

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Unentschieden

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