Suplementação de L-Serina na Neuropatia Sensorial Hereditária Tipo 1
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia da L-Serina em indivíduos com neuropatia sensorial hereditária tipo 1
Na neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo 1 (HSAN1), os pesquisadores descobriram recentemente o acúmulo de dois esfingolipídios neurotóxicos. Parece que estes lípidos surgem à medida que a enzima mutante tem uma afinidade reduzida para o seu substrato normal preferido L-serina. Os investigadores agora planejam realizar um estudo de dois anos de suplementação de L-serina para corrigir a bioquímica e a doença neurológica em humanos com HSAN1. No curso, os investigadores também estabelecerão correlações entre uma escala de classificação neurológica existente de neuropatia sensorial e densidade de fibras nervosas intraepidérmicas.
Fonte de Financiamento - FDA OOPD
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo do estudo é avaliar a eficácia da L-serina em indivíduos com neuropatia sensorial hereditária tipo 1 (HSAN1). A neuropatia sensorial e autonômica hereditária tipo I (HSAN1) é uma doença progressiva e debilitante para a qual atualmente não existe tratamento. Os pesquisadores identificaram recentemente duas novas bases desoxiesfingóides (DSB) que se acumulam no plasma de pacientes HSAN1 e camundongos HSAN1 transgênicos mutantes. A doença é causada por mutações missense no gene SPTLC1 que codifica uma subunidade da enzima serina palmitoiltransferase (SPT). Em circunstâncias normais, a enzima SPT catalisa a reação do palmitoil-CoA com a serina para formar a esfinganina. Os dois DSB recém-identificados, desoxiesfinganina e desoximetilesfinganina, surgem da condensação de palmitoil-CoA com alanina e glicina, respectivamente, sugerindo que as mutações HSAN1 alteram a seletividade de aminoácidos do SPT. Em apoio a essa hipótese, os pesquisadores mostraram que os níveis de DSB em humanos e camundongos podem ser reduzidos pela suplementação com o substrato normal da enzima, a serina.
Neste estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, os investigadores inscreverão 20 participantes da pesquisa com HSAN1 com 10 indivíduos designados para L-serina (400mg/kg/d) e 10 designados para placebo, cada um tratado por 12 meses . Os 10 indivíduos designados para placebo serão então transferidos para L-serina ativa pelos 12 meses restantes. A progressão de HSAN1 será medida pela mudança em uma escala de classificação clínica estabelecida e medidas de densidade de fibras nervosas intraepidérmicas (IENFD) na biópsia de pele. Os níveis de L-serina serão medidos usando amostra de sangue farmacocinética de 24 horas em intervalos de 12 meses. Os investigadores avaliarão a porcentagem de falhas (declínio clínico de > 1 ponto no CMTNS ou > 30% de redução no IENFD) em intervalos de 6 meses. Independentemente da pontuação CMTNS, todos os indivíduos que estão em placebo no primeiro ano serão trocados para o medicamento ativo do estudo no segundo ano.
Após o período de 2 anos, os sujeitos terão a opção de serem novamente autorizados para a extensão aberta. Todos os indivíduos consentidos serão então tratados com L-serina (400 mg/kg/d) por mais um ano.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Worcester, Massachusetts, Estados Unidos, 01605
- UMASS medical center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes HSAN1 com perda sensorial proeminente com úlceras nos pés ou dores agudas e mutações confirmadas em SPTLC1.
- Homens e mulheres de 18 anos ou mais
- Todos os pacientes poderão fornecer consentimento informado e cumprir com a suplementação dietética oral e as atividades do estudo. O cumprimento da suplementação será monitorado por meio da medição dos níveis de DSB.
- Os indivíduos não devem ter tomado L-serina por pelo menos 30 dias antes da randomização (sujeitos virgens de L-serina são permitidos no estudo).
- As mulheres não devem engravidar durante o estudo e devem estar dispostas a usar duas terapias contraceptivas e ter um teste de gravidez negativo durante o estudo.
Critério de exclusão:
- Qualquer causa de neuropatia que não seja HSAN1 (como diabetes ou neuropatia induzida por drogas), histórico médico de cálculos renais ou histórico de poliomielite ou radioterapia.
- Grávidas, lactantes ou que não estejam em uso de método anticoncepcional adequado; para as mulheres incluídas, um método contraceptivo aceito será usado durante todo o estudo.
- Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.
- Os pacientes que tomam anticoagulantes, como varfarina (Coumadin) ou heparina, não serão biopsiados até que tenham retido a medicação por 5 dias. Após a biópsia, eles retomarão a dose de manutenção de sua medicação.
- Doença grave (requerendo tratamento sistêmico e/ou hospitalização) até que o sujeito conclua a terapia ou esteja clinicamente estável na terapia, na opinião do investigador do centro, por pelo menos 10 dias antes da entrada no estudo.
- A presença de doença psiquiátrica instável, comprometimento cognitivo ou demência que prejudique a capacidade do sujeito de fornecer consentimento informado, de acordo com o julgamento do PI, ou um histórico de abuso de substância ativa no ano anterior.
- Indivíduos que não são ambulatoriais.
- Indivíduos com diabetes não controlada.
- Os pacientes que não puderem ou não quiserem dar consentimento não serão incluídos no estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Pílula de açúcar
Braço placebo
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400mg/kg/d dividido TID apenas para o ano 1.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: L-serina
suplementação de aminoácidos com L-serina
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400mg/kg/d de L-serina ou placebo dividiram TID para o ano 1, então cruzamento do braço placebo para que todos os pacientes em 400mg/kg/d L-serina dividissem TID para o ano 2.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pontuação de Neuropatia Charcot Marie Tooth
Prazo: 48 semanas
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O Charcot Marie Tooth Neuropathy Score (CMTNS) é uma avaliação de pontuação composta de 0 a 36 pontos que é usada para medir a gravidade da doença na neuropatia de Charcot Marie Tooth e outras neuropatias sensoriais e motoras.
O CMTNS é composto por 9 itens que avaliam funções relacionadas à progressão da doença.
Esses 9 parâmetros incluem a revisão de sintomas sensoriais, sintomas motores (braços e pernas), sensibilidade à picada de alfinete, vibração, força nas pernas, força nos braços e testes de condução nervosa.
Cada item é pontuado de 0 a 4, com as pontuações mais baixas representando sintomas menos graves e as pontuações mais altas representando sintomas mais graves. As pontuações de 9 itens individuais são então totalizadas para fornecer uma medida global da gravidade da doença.
Por exemplo, a pontuação total mais baixa possível é 0, que representa um indivíduo assintomático, e a pontuação mais alta possível é 36, que representa um indivíduo com progressão grave da doença.
Existem subpontuações que podem ser avaliadas, mas as subpontuações não foram utilizadas neste estudo
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48 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Densidade de fibra nervosa intraepidérmica (IENFD)
Prazo: 48 semanas
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Contagens de fibras nervosas por unidade de área em biópsias de pele
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48 semanas
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Teste de Função Autonômica (AFT) Pontuação de Gravidade Autonômica Composta (CASS)
Prazo: 48 semanas
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O Teste de Função Autônoma (AFT) testa a eficácia do sistema nervoso autônomo, que regula funções importantes, como pressão arterial, frequência cardíaca e respiração.
Os resultados de AFT são quantificados usando a escala composta de pontuação autonômica de gravidade (CASS), que é uma escala de 0 a 10 que é a soma de três subpontuações (cardiovagal, adrenérgico e sudomotor).
Cardiovagal é pontuado de 0 a 3, sudomotor é pontuado de 0 a 3 e adrenérgico é pontuado de 0 a 4. Os testes incluem respiração profunda, manobra de Valsalva, inclinação da cabeça para cima e teste do suor.
As três subpontuações são então somadas.
Esse total representa o CASS que classifica a função autonômica como funcionamento normal (escore total 0), leve (escore total 1-3), moderado (escore total 4-6) ou grave (escore total 7-10).
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48 semanas
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Teste de Condução Nervosa
Prazo: 48 semanas
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Avalia o funcionamento da condução elétrica dos nervos motores e sensitivos do corpo humano.
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48 semanas
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1-desoxi-esfinganina
Prazo: 48 semanas
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Níveis plasmáticos do lipídio desoxisfingoide 1-desoxi-esfinganina medidos por cromatografia líquida/espectrometria de massa após a hidrólise dos grupos de cabeça N-acil e O-ligados
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48 semanas
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1-desoxi-esfingosina
Prazo: 48 semanas
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Níveis plasmáticos do lipídio desoxiesfingoide 1-desoxi-esfingosina medidos por cromatografia líquida/espectrometria de massa após a hidrólise dos grupos de cabeça N-acil e O-ligados
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Garofalo K, Penno A, Schmidt BP, Lee HJ, Frosch MP, von Eckardstein A, Brown RH, Hornemann T, Eichler FS. Oral L-serine supplementation reduces production of neurotoxic deoxysphingolipids in mice and humans with hereditary sensory autonomic neuropathy type 1. J Clin Invest. 2011 Dec;121(12):4735-45. doi: 10.1172/JCI57549.
- Fridman V, Suriyanarayanan S, Novak P, David W, Macklin EA, McKenna-Yasek D, Walsh K, Aziz-Bose R, Oaklander AL, Brown R, Hornemann T, Eichler F. Randomized trial of l-serine in patients with hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1. Neurology. 2019 Jan 22;92(4):e359-e370. doi: 10.1212/WNL.0000000000006811. Epub 2019 Jan 9.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do Sistema Nervoso
- Anomalias congénitas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Neuromusculares
- Doenças Neurodegenerativas
- Distúrbios Heredodegenerativos, Sistema Nervoso
- Malformações do Sistema Nervoso
- Polineuropatias
- Doenças do Sistema Nervoso Periférico
- Neuropatias sensoriais e autonômicas hereditárias
Outros números de identificação do estudo
- FD-R-04127-01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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